血小板是一種哺乳動(dòng)物特有血細(xì)胞，沒有細(xì)胞核，其表面表達(dá)大量膜受體，胞內(nèi)具有線粒體，α-顆粒和致密顆粒，溶酶體等亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)。血小板主要發(fā)揮止血功能，并且在傷口愈合、血管穩(wěn)態(tài)維持、血栓形成、腫瘤轉(zhuǎn)移、器官移植排斥和機(jī)體防御等生理病理過程中發(fā)揮重要作用。血小板是由造血干細(xì)胞定向分化為巨核細(xì)胞祖細(xì)胞并通過增殖，成熟和終末分化等過程形成。血小板生成素（Thrombopoietin, TPO）是巨核細(xì)胞譜系的主要生長(zhǎng)因子，它通過與其受體c-Mpl結(jié)合激活胞內(nèi)Jak/Stat信號(hào)通路來誘導(dǎo)特定的基因轉(zhuǎn)錄驅(qū)動(dòng)巨核祖細(xì)胞的增殖和成熟。一個(gè)健康人每天約可產(chǎn)生1200億個(gè)血小板，巨核細(xì)胞持續(xù)分化是維持體內(nèi)血小板水平的主要機(jī)制。巨核細(xì)胞發(fā)育和血小板生成異常會(huì)導(dǎo)致血小板減少癥或血小板增多癥的發(fā)生，造成出血性或血栓性疾病的發(fā)生，危害嚴(yán)重。目前對(duì)于血小板減少癥和血小板增多癥等疾病的治療多是針對(duì)TPO/Mpl/Jak/Stat通路展開的，圍繞該通路新調(diào)控機(jī)制開展研究，將有助于研發(fā)更為有效的血小板相關(guān)疾病治療手段。
2020年3月23日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院劉俊嶺課題組，在Blood上發(fā)表了The role of AGK in thrombocytopoiesis and possible therapeutic strategies的文章。酰基甘油激酶（AGK）是一種線粒體內(nèi)膜激酶，能夠催化磷脂酸和溶血磷脂酸的形成，作為線粒體TIM22蛋白轉(zhuǎn)位復(fù)合物參與維持線粒體穩(wěn)態(tài)，AGK突變被認(rèn)為是Sengers綜合征的主要病因，但其是否調(diào)控巨核細(xì)胞分化和血小板產(chǎn)生尚不清楚。在該研究中作者構(gòu)建了巨核細(xì)胞/血小板特異的AGK缺失小鼠，發(fā)現(xiàn)該小鼠出現(xiàn)明顯的血小板減少和脾腫大表型，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)這主要是由于骨髓產(chǎn)生血小板減少和髓外造血過度所致。G126E突變能夠抑制AGK的激酶活性，作者進(jìn)一步構(gòu)建了AGK G126E基因突變小鼠，發(fā)現(xiàn)AGK G126E突變不影響巨核細(xì)胞分化和外周血小板計(jì)數(shù)，這提示AGK參與巨核細(xì)胞發(fā)育和血小板生成并不依賴于其激酶活性。AGK缺失或AGK G126E突變都不影響血小板耗氧率（OCR），提示AGK可能并不是通過其線粒體功能影響血小板生成。作者進(jìn)一步利用免疫沉淀方法鑒定出AGK可以與巨核細(xì)胞/血小板中的JAK2結(jié)合。更有趣的是，作者發(fā)現(xiàn)JAK2 V617F突變顯著增強(qiáng)了AGK與JAK2的結(jié)合，并大大增強(qiáng)TPO引起的巨核細(xì)胞/血小板JAK2/Stat3信號(hào)激活和Stat3入核。作者進(jìn)一步合成了JAK2-JH2結(jié)構(gòu)域多肽YGVCF617CGDENI，發(fā)現(xiàn)其明顯促進(jìn)AGK與JAK2的結(jié)合，并且含有穿膜序列的YGVCF617CGDENI多肽大大促進(jìn)了從胎肝造血干細(xì)胞誘導(dǎo)的前血小板的形成。
該項(xiàng)研究首次揭示了AGK在巨核細(xì)胞分化和血小板生成中的重要作用，并提示靶向AGK與JAK2的相互作用既可以用于治療血小板減少癥，也可以用于血小板增多癥的治療。目前該研究團(tuán)隊(duì)正在解析AGK與JAK2-JH2結(jié)構(gòu)域相互作用的結(jié)構(gòu)特征，并在篩選能夠促進(jìn)和干預(yù)兩者結(jié)合的小分子化合物，期望發(fā)現(xiàn)用于臨床治療血小板減少癥和血小板增多癥的有效藥物。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院劉俊嶺課題組的博士研究生姜豪杰為本文的第一作者。該團(tuán)隊(duì)的博士后徐艷艷為共同通訊作者。天津?qū)嶒?yàn)血液學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的張磊教授和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院鄭俊克研究員和于卓副研究員提供了巨大幫助。該研究得到了國(guó)家杰出青年科學(xué)基金，國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目，重大研究計(jì)劃集成項(xiàng)目，國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目等多項(xiàng)資金的大力資助。
原文鏈接：
https://ashpublications.org/blood/article/doi/10.1182/blood.2019003851/452750/The-role-of-AGK-in-thrombocytopoiesis-and-possible
