 2013年6月20日我系糜軍實(shí)驗(yàn)室在Scientific Reports刊物上在線發(fā)表題為“MiR-21/Smad7 signaling determinesTGF-β1-induced CAF formation”的研究論文。 研究表明，惡性腫瘤的進(jìn)展并不僅僅依賴(lài)于腫瘤細(xì)胞本身，腫瘤間質(zhì)特別是腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）也參與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲能力。正常成纖維細(xì)胞在血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）或轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）等生長(zhǎng)因子刺激下轉(zhuǎn)化為CAF，被認(rèn)為是CAF最主要的來(lái)源。然而，TGF-β1參與CAF活化的機(jī)制尚不明確。糜軍實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1體外誘導(dǎo)的CAF活化是由miR-21所介導(dǎo)的。在CAF活化過(guò)程中，miR-21調(diào)節(jié)的靶基因是Smad7，它通過(guò)與Smad7基因的3’非翻譯區(qū)域（3’UTR）結(jié)合從而抑制蛋白質(zhì)的翻譯，引發(fā)Smad7表達(dá)下調(diào)。而Smad7對(duì)TGF-β/Smad信號(hào)通路發(fā)揮著負(fù)反饋抑制作用。更進(jìn)一步的研究表明，敲低人成纖維細(xì)胞（hFB）Smad2、Smad3或Smad4表達(dá)可以抑制TGF-β1誘導(dǎo)的CAF活化，表現(xiàn)為阻止CAF標(biāo)志性蛋白成纖維細(xì)胞特異性蛋白1（FSP1）表達(dá)上調(diào)。在Smad7穩(wěn)定低表達(dá)hFB的敲除功能試驗(yàn)中，Western blot和Real-time PCR結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，TGF-β1未刺激的Smad7穩(wěn)定低表達(dá)hFB中FSP1表達(dá)在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平均明顯上調(diào)。這些均表明TGF-β/Smad信號(hào)通路在CAF形成過(guò)程處于活性上調(diào)的狀態(tài)，并對(duì)CAF活化發(fā)揮著調(diào)節(jié)作用。此外，TGF-β1可能通過(guò)上調(diào)hFB中miR-21的表達(dá)，從而促進(jìn)Smad2/3/4復(fù)合物的形成。正常成纖維細(xì)胞Smad2和Smad7具有較強(qiáng)的結(jié)合能力，可能以復(fù)合物的形式而存在，TGF-β1刺激成纖維細(xì)胞及miR-21過(guò)表達(dá)，可減弱Smad2和Smad7的結(jié)合能力。因此，在TGF-β1誘導(dǎo)的CAF活化過(guò)程中，miR-21/Smad7途徑發(fā)揮著關(guān)鍵性的調(diào)控作用。 我系博士畢業(yè)生李瓊和張道祥為本文共同一作，糜軍教授和東方醫(yī)院熊伍軍教授為本文共同通訊作者。 全文鏈接：http://dx.doi.org/10.1038/srep02038 |
