國際學術(shù)期刊J Biol Chem于2012年12月26日在線發(fā)表我院生物化學與分子細胞生物學系余健秀課題組最新研究成果“Modulation of fatty acid synthase degradation by concerted action of p38 MAP kinase, E3 ligase COP1 and SH2-tyrosine phosphatase Shp2”。 人類PTPN11基因編碼的蛋白Shp2，是一種廣泛存在于細胞質(zhì)內(nèi)表達的酪氨酸磷酸酶，其結(jié)構(gòu)包括N端的兩個連續(xù)的SH2結(jié)構(gòu)域和一個磷酸酶結(jié)構(gòu)域。Shp2參與多個細胞信號通路如Ras-ERK、PI3K-AKT、NF-κB、Stat3、NFAT等。Shp2功能的發(fā)揮多數(shù)依賴于其催化活性，早期文獻報道稱，由突變所引起的Shp2持續(xù)性激活與白血病等的發(fā)病相關(guān)，因此，PTPN11/Shp2被認為是第一個被鑒定出的編碼PTPase的人類原癌基因。然而最近研究卻發(fā)現(xiàn)，PTPN11/Shp2在肝癌中發(fā)揮著抑制腫瘤的功能。 脂肪酸合成酶（FASN）是脂肪酸生物合成中的一個關(guān)鍵酶，在維持體內(nèi)能量平衡中發(fā)揮著重要作用。在正常組織中，脂肪酸主要來源于飲食，F(xiàn)ASN的表達水平較低，但在乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、食道癌等癌癥中，F(xiàn)ASN異常高表達。有趣的是，在成人肝臟中，脂肪酸的從頭合成通過激活PPARα，對葡萄糖、脂質(zhì)、膽固醇代謝進行調(diào)節(jié)。對肝臟特異性敲除FASN的小鼠進行長期饑餓可以誘導脂肪肝的形成，同時伴隨著肥胖、Ⅱ型糖尿病和胰島素耐受等癥狀。 該課題組最新研究發(fā)現(xiàn)了Shp2的一個新功能，即不依賴于其磷酸酶活性，而通過其N-SH2結(jié)構(gòu)域來實現(xiàn)。泛素E3連接酶COP1被p38激酶磷酸化后堆積在胞漿內(nèi)，而作為接頭蛋白的Shp2的N-SH2結(jié)構(gòu)域可將它連接到FASN，形成FASN-Shp2-COP1復合物，并最終導致FASN以泛素化途徑降解。本研究揭示了Shp2在脂質(zhì)代謝和腫瘤抑制中的新功能。 該項研究由余健秀課題組與美國UCSD馮根生教授實驗室等合作完成，獲國家自然科學基金委經(jīng)費支持。 全文鏈接: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23269672 |
