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來源：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 撰稿：張海龍
近日，我院生物化學(xué)與分子細(xì)胞生物學(xué)系余健秀課題組在國際知名學(xué)術(shù)期刊Oncogene（影響因子6.9）上發(fā)表了題為“Acetylation of AGO2 promotes cancer progression by increasing oncogenic miR-19b biogenesis ” 的研究論文， 揭示了AGO2 乙酰化修飾調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展的新機(jī)制。
miRNA 對基因的表達(dá)調(diào)控具有十分重要的作用。AGO2 蛋白是miRNA/siRNA 所介導(dǎo)的基因表達(dá)沉默的效應(yīng)器，其可以發(fā)生如磷酸化、泛素化、類泛素化、羥基化等多種蛋白質(zhì)翻譯后修飾（PTM），且AGO2 的翻譯后修飾在miRNA 通路中具有重要作用，但AGO2 是否可以發(fā)生乙酰化修飾卻未見有報(bào)道。研究表明，miRNA 成熟過程中，某些pre-miRNA 可與AGO2 結(jié)合形成miPDC 復(fù)合物，進(jìn)而調(diào)控miRNA 的成熟。但是，關(guān)于miPDC 復(fù)合物形成的分子機(jī)制仍不十分清楚。
miRNA 的異常表達(dá)或功能異常與人類多種疾病密切相關(guān)，如代謝性疾病、自身免疫病、病毒性疾病，以及腫瘤等。miR-17-92 基因簇是第一個(gè)被鑒定的具有促癌特性miRNA，也被稱為“Oncomir-1”，而miR-19b 是miR-17-92 基因簇中最具有促癌特性的miRNA，并且在多種腫瘤中呈現(xiàn)異常高表達(dá)的現(xiàn)象。然而，關(guān)于miR-19b 在腫瘤中異常表達(dá)的調(diào)控機(jī)制仍不清楚。
余健秀研究組長期致力于蛋白質(zhì)翻譯后修飾調(diào)控miRNA 生成及功能的研究，例如，TARBP2 的SUMO 化修飾、（Nature communications 2015），DGCR8的SUMO 化修飾（ Nucleic acid research 2015 ） 和KHSRP 的SUMO 化修飾（Molecular cancer 2017）等。在本研究中他們通過質(zhì)譜分析、特異位點(diǎn)乙酰化抗體的制備和使用鑒定了miRNA 通路中的效應(yīng)蛋白AGO2 在K355、K493 和K720位點(diǎn)發(fā)生乙酰化修飾，且P300/CBP 和HDAC7 分別是AGO2 的乙酰化轉(zhuǎn)移酶和去乙酰化酶。通過miRNA 高通量深度測序及生化實(shí)驗(yàn)證明了AGO2 乙酰化化修飾促進(jìn)miR-19b 的生成。在分子機(jī)制研究上，通過RNA immunoprecipitation 等實(shí)驗(yàn)， 他們發(fā)現(xiàn)乙酰化修飾的AGO2 可識別pre-miR-19b1 莖環(huán)結(jié)構(gòu)上特異的UGUGUG 基序并招募pre-miR-19b1 形成miPDC 復(fù)合物（ AGO2-pre-miR-19b1），從而促進(jìn)miR-19b 生成。在生理功能研究上，通過臨床數(shù)據(jù)庫分析、臨床肺癌組織芯片分析和小鼠移植瘤模型，他們發(fā)現(xiàn)AGO2 乙酰化修飾通過調(diào)控miR-19b 生成，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展。這一項(xiàng)研究，闡明了miPDC 復(fù)合物形成的分子機(jī)制及miR-19b 的調(diào)控機(jī)理，表明了AGO2 乙酰化修飾高表達(dá)可能會導(dǎo)致惡性腫瘤形成，這一理論可為腫瘤診斷和靶向治療提供指導(dǎo)策略。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞分子生物系余健秀研究員和趙嫻助理研究員為該論文共同通訊作者，博士后張海龍、技術(shù)員王艷麗和博士研究生竇晉卓為論文共同第一作者。此外，澳門大學(xué)健康科學(xué)學(xué)院謝瑞瑜教授也參與了該課題的研究。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41388-018-0530-7
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