2021年4月23日，上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生化與分子細(xì)胞生物學(xué)系童雪梅研究員課題組、上海市免疫學(xué)研究所李斌研究員課題組和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院陳寒蓓主任醫(yī)師等合作在Gastroenterology雜志在線發(fā)表題為MondoA-TXNIP axis maintains regulatory T cell identity and function in colorectal cancer microenvironment的研究論文，揭示MondoA-TXNIP調(diào)控結(jié)直腸癌微環(huán)境Treg細(xì)胞代謝模式和功能的新作用。
結(jié)直腸癌是全球發(fā)生率第二、死亡率第三的惡性腫瘤。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Treg) 是一類免疫負(fù)向調(diào)控細(xì)胞，在結(jié)直腸腫瘤微環(huán)境中高度浸潤，是構(gòu)成免疫抑制微環(huán)境的主要細(xì)胞亞群之一，因此作為腫瘤免疫治療的重要靶標(biāo)受到廣泛關(guān)注。結(jié)直腸癌浸潤Treg細(xì)胞感應(yīng)低氧、營養(yǎng)物質(zhì)缺乏、酸性環(huán)境等多重壓力，呈現(xiàn)出代謝模式和生理功能的高度異質(zhì)性，然而，腫瘤微環(huán)境代謝信號如何影響結(jié)直腸癌浸潤Treg群體的異質(zhì)性仍有待闡明。
童雪梅研究團(tuán)隊(duì)通過分析單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌浸潤Treg細(xì)胞糖酵解活性增強(qiáng)，深入探究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌浸潤Treg細(xì)胞下調(diào)MondoA-TXNIP轉(zhuǎn)錄調(diào)控軸功能，增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Glut1表達(dá)和細(xì)胞膜定位，誘導(dǎo)高糖酵解代謝模式下的Th17-like Treg細(xì)胞，削弱其免疫抑制功能，進(jìn)一步促進(jìn)Th17型炎癥，抑制CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤功能，并最終促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展（圖1）。
圖1 MondoA-TXNIP調(diào)控結(jié)直腸癌微環(huán)境Treg細(xì)胞代謝、功能和腫瘤進(jìn)程
結(jié)直腸癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法在錯(cuò)配修復(fù)缺陷的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性亞型患者中顯示出較好的療效，而占據(jù)結(jié)直腸癌病人80-90%的微衛(wèi)星穩(wěn)定性亞型患者對于腫瘤免疫治療幾乎不響應(yīng)，已有報(bào)道顯示微衛(wèi)星穩(wěn)定性的結(jié)直腸癌中Th17細(xì)胞大量富集。童雪梅團(tuán)隊(duì)這項(xiàng)工作證實(shí)靶向IL-17A的anti-IL17A抗體治療能顯著抑制結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展，并且anti-IL-17A抗體聯(lián)合anti-PD-1抗體治療效果更佳。研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地探索了靶向炎癥的中和抗體和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療結(jié)直腸癌的的新方案，為微衛(wèi)星穩(wěn)定性亞型的結(jié)直腸癌病人從腫瘤免疫治療中獲益提供了可能的新干預(yù)靶點(diǎn)。該項(xiàng)研究得到MondoA基因發(fā)現(xiàn)者、美國猶他大學(xué)Don Ayer教授的來信祝賀和高度評價(jià)。
上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后盧穎、上海市免疫學(xué)研究所博士后李揚(yáng)揚(yáng)為該研究論文的共同第一作者，此項(xiàng)研究得到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院等單位的大力協(xié)助，通訊作者為童雪梅研究員、李斌研究員和陳寒蓓主任醫(yī)師。該研究工作獲得了上海市科學(xué)技術(shù)委員會科學(xué)基金委、國家自然科學(xué)基金委、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等資助。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1053/j.gastro.2021.04.041
