血小板是一種哺乳動物特有血細胞，沒有細胞核，其表面表達大量膜受體，胞內具有線粒體，α-顆粒和致密顆粒，溶酶體等亞細胞結構。血小板主要發(fā)揮止血功能，并且在傷口愈合、血管穩(wěn)態(tài)維持、血栓形成、腫瘤轉移、器官移植排斥和機體防御等生理病理過程中發(fā)揮重要作用。血小板是由造血干細胞定向分化為巨核細胞祖細胞并通過增殖，成熟和終末分化等過程形成。血小板生成素（Thrombopoietin, TPO）是巨核細胞譜系的主要生長因子，它通過與其受體c-Mpl結合激活胞內Jak/Stat信號通路來誘導特定的基因轉錄驅動巨核祖細胞的增殖和成熟。一個健康人每天約可產生1200億個血小板，巨核細胞持續(xù)分化是維持體內血小板水平的主要機制。巨核細胞發(fā)育和血小板生成異常會導致血小板減少癥或血小板增多癥的發(fā)生，造成出血性或血栓性疾病的發(fā)生，危害嚴重。目前對于血小板減少癥和血小板增多癥等疾病的治療多是針對TPO/Mpl/Jak/Stat通路展開的，圍繞該通路新調控機制開展研究，將有助于研發(fā)更為有效的血小板相關疾病治療手段。
2020年3月23日，上海交通大學醫(yī)學院劉俊嶺課題組，在Blood上發(fā)表了The role of AGK in thrombocytopoiesis and possible therapeutic strategies的文章。酰基甘油激酶（AGK）是一種線粒體內膜激酶，能夠催化磷脂酸和溶血磷脂酸的形成，作為線粒體TIM22蛋白轉位復合物參與維持線粒體穩(wěn)態(tài)，AGK突變被認為是Sengers綜合征的主要病因，但其是否調控巨核細胞分化和血小板產生尚不清楚。在該研究中作者構建了巨核細胞/血小板特異的AGK缺失小鼠，發(fā)現(xiàn)該小鼠出現(xiàn)明顯的血小板減少和脾腫大表型，進一步分析發(fā)現(xiàn)這主要是由于骨髓產生血小板減少和髓外造血過度所致。G126E突變能夠抑制AGK的激酶活性，作者進一步構建了AGK G126E基因突變小鼠，發(fā)現(xiàn)AGK G126E突變不影響巨核細胞分化和外周血小板計數，這提示AGK參與巨核細胞發(fā)育和血小板生成并不依賴于其激酶活性。AGK缺失或AGK G126E突變都不影響血小板耗氧率（OCR），提示AGK可能并不是通過其線粒體功能影響血小板生成。作者進一步利用免疫沉淀方法鑒定出AGK可以與巨核細胞/血小板中的JAK2結合。更有趣的是，作者發(fā)現(xiàn)JAK2 V617F突變顯著增強了AGK與JAK2的結合，并大大增強TPO引起的巨核細胞/血小板JAK2/Stat3信號激活和Stat3入核。作者進一步合成了JAK2-JH2結構域多肽YGVCF617CGDENI，發(fā)現(xiàn)其明顯促進AGK與JAK2的結合，并且含有穿膜序列的YGVCF617CGDENI多肽大大促進了從胎肝造血干細胞誘導的前血小板的形成。
該項研究首次揭示了AGK在巨核細胞分化和血小板生成中的重要作用，并提示靶向AGK與JAK2的相互作用既可以用于治療血小板減少癥，也可以用于血小板增多癥的治療。目前該研究團隊正在解析AGK與JAK2-JH2結構域相互作用的結構特征，并在篩選能夠促進和干預兩者結合的小分子化合物，期望發(fā)現(xiàn)用于臨床治療血小板減少癥和血小板增多癥的有效藥物。
上海交通大學醫(yī)學院劉俊嶺課題組的博士研究生姜豪杰為本文的第一作者。該團隊的博士后徐艷艷為共同通訊作者。天津實驗血液學國家重點實驗室的張磊教授和上海交通大學醫(yī)學院鄭俊克研究員和于卓副研究員提供了巨大幫助。該研究得到了國家杰出青年科學基金，國家自然科學基金重點項目，重大研究計劃集成項目，國家自然科學基金青年項目等多項資金的大力資助。
原文鏈接：
https://ashpublications.org/blood/article/doi/10.1182/blood.2019003851/452750/The-role-of-AGK-in-thrombocytopoiesis-and-possible
