上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院2021、2023共立項(xiàng)上海市教委科研創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目7項(xiàng)，現(xiàn)將2024年項(xiàng)目進(jìn)展情況公示如下：
一、 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：沈樹紅，項(xiàng)目名稱：費(fèi)城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病酪氨酸激酶抑制劑耐藥機(jī)制及對(duì)策研究。立項(xiàng)年度：2021年。
以第一作者或通訊作者發(fā)表文章在Nature Communication，Lancet Oncol.， Blood，Nature Genetics等雜志。項(xiàng)目組主要成員包括7名高級(jí)職稱研究人員，6名中級(jí)及以下人員，6名博士、碩士研究生。
研究工作實(shí)際進(jìn)展情況：本項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)復(fù)方黃黛片的主要成分雄黃（As4S4）、靛玉紅、丹參酮ⅡA均對(duì)轉(zhuǎn)入融合基因BCR::ABL-WT及T315I突變的細(xì)胞株有抑制作用，且達(dá)沙替尼和雄黃、靛玉紅、丹參酮IIA之期間存在協(xié)同/相加作用。在此基礎(chǔ)上，我們進(jìn)一步探究了復(fù)方黃黛片的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)As4S4通過抑制MYC蛋白水平影響細(xì)胞內(nèi)核糖體合成途徑發(fā)揮作用；初步的臨床數(shù)據(jù)分析也證實(shí)達(dá)沙替尼聯(lián)用復(fù)方黃黛片能夠進(jìn)一步降低病人誘導(dǎo)緩解期D19-MRD水平，提高病人早期緩解率。另外，我們通過在CML細(xì)胞和Ph+ALL細(xì)胞中比較BCR-ABL蛋白降解對(duì)下游信號(hào)通路的影響，發(fā)現(xiàn)Ph+ALL中PI3K-AKT信號(hào)通路蛋白磷酸化水平并不依賴于BCR-ABL蛋白。這提示在Ph+ALL中，PI3K-AKT信號(hào)通路可能是一條獨(dú)立的信號(hào)通路通路；體外藥敏實(shí)驗(yàn)提示PI3K抑制劑能夠提高細(xì)胞對(duì)TKI的敏感性，兩藥聯(lián)用能夠延長PDX小鼠的生存期。后續(xù)我們將繼續(xù)探索，為Ph+ALL精準(zhǔn)醫(yī)療策略的制定提供更為堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)及實(shí)踐指導(dǎo)。
截至2024年12月，本項(xiàng)目共獲撥付經(jīng)費(fèi)285萬元，共執(zhí)行經(jīng)費(fèi)148.6706萬元，總經(jīng)費(fèi)執(zhí)行率53.5%。
其他事項(xiàng)：未涉及。
二、 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：Christopher Heeschen，項(xiàng)目名稱：胰腺癌干細(xì)胞動(dòng)態(tài)高分辨率分子圖譜的構(gòu)建及其獨(dú)特分子機(jī)制的研究。立項(xiàng)年度：2021年。
項(xiàng)目負(fù)責(zé)人及研究團(tuán)隊(duì)基本情況
Christopher Heeschen教授長期專注于胰腺癌干細(xì)胞的研究，通過20多年的努力，在該領(lǐng)域取得了令人矚目的成績。他帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)在Engl J Med, Nat Med, Nat Methods, Cancer Cell, Cell Stem Cell, Cell Metabolism, J Exp Med, J Clin Invest, Lancet, PNAS等頂級(jí)期刊上發(fā)表了150余篇論文。Christopher Heeschen教授于2019年10月全職加入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院工作，組建了一支包括1名副研究員，3名助理研究員，2名博士后（包括1名合作培養(yǎng)），6名博士研究生（包括2名合作培養(yǎng)）和4名碩士研究生（包括1名合作培養(yǎng)）的高素質(zhì)科研隊(duì)伍。
研究工作實(shí)際進(jìn)展情況
我們使用癌細(xì)胞特異性識(shí)別蛋白rVAR2-ofCS-Carprin建立了胰腺癌臨床樣本單個(gè)CTC的高效捕獲及鑒定挑選技術(shù)，并建立了與之匹配的單細(xì)胞建庫及測(cè)序完整方案。目前我們已經(jīng)完成了胰腺癌血樣樣本循環(huán)腫瘤細(xì)胞的收集、捕獲、單細(xì)胞建庫及測(cè)序工作，獲得了單細(xì)胞深度測(cè)序數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)了臨床循環(huán)腫瘤細(xì)胞真正意義上的單個(gè)細(xì)胞測(cè)序分析。有利于后續(xù)具有臨床應(yīng)用價(jià)值靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和精準(zhǔn)醫(yī)療策略的開發(fā)。我們分析建立了與數(shù)據(jù)匹配的生物信息分析方法以區(qū)分癌癥干細(xì)胞和非癌癥干細(xì)胞，進(jìn)步篩選到了調(diào)控胰腺癌干性的相關(guān)基因，并體外成功驗(yàn)證了大部分基因的功能，我們將進(jìn)一步在體內(nèi)對(duì)這些基因進(jìn)行驗(yàn)證，篩選對(duì)胰腺癌CSCs功能和活性至關(guān)重要的通用藥物靶標(biāo)。該項(xiàng)目已經(jīng)培養(yǎng)兩名碩士研究生，一名于2023年6月順利畢業(yè)，另一名于2022年轉(zhuǎn)成博士研究生。在本項(xiàng)目研究基礎(chǔ)上我們進(jìn)一步獲得了一項(xiàng)國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目，一項(xiàng)上海浦江人才項(xiàng)目和一項(xiàng)國自然外國學(xué)者研究基金項(xiàng)目，將為我們后續(xù)研究提供資金保障。目前該項(xiàng)目已發(fā)表文章5篇，分別發(fā)表在Cell Reports Medicine, Star Protocols, JECCR，BBA和 EJC上。
經(jīng)費(fèi)執(zhí)行情況
本項(xiàng)目預(yù)算經(jīng)費(fèi)300萬，目前已收到撥付款項(xiàng)285萬元，實(shí)際使用161.12萬元，其中2024年撥付105萬元，實(shí)際使用63.89萬元。
三、 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：黃國瑞。項(xiàng)目名稱：針對(duì)mtDNA編碼基因進(jìn)行編輯的可行性探索。立項(xiàng)年度：2021年。
mtDNA是相對(duì)獨(dú)立于基因組，有相對(duì)獨(dú)立復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯系統(tǒng)，故核基因編輯方法并不適用于mtDNA，相關(guān)疾病的治療也幾乎束手無策。近年來隨著DNA編輯技術(shù)的迅猛發(fā)展，人們開始嘗試?yán)镁庉嫼?span lang="EN-US">DNA的技術(shù)對(duì)mtDNA進(jìn)行編輯，如ZFN和TALEN技術(shù)及最新的脫氨酶等，其可塑性及效率非常低，并不能對(duì)mtDNA的進(jìn)行特異性編輯。我們通過mtDNA編輯的不同策略探索并進(jìn)一步研究線粒體相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制，并對(duì)相關(guān)的疾病探索可行的特異治療方案。取得了階段性的成果，具體如下：
1、我們采取的極具創(chuàng)新的策略使編輯效率最高達(dá)70%以上，最新的結(jié)果更是達(dá)到了90%以上，遠(yuǎn)高于目前國際上只有約0.1%編輯效率的窘境，基本實(shí)現(xiàn)了CRISPR-Cas9對(duì)mtDNA進(jìn)行編輯。
2、我們還在體外全合成mtDNA，然后將全合成的編輯好的人工mtDNA轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)，通過合適的篩選系統(tǒng)，我們已經(jīng)將編輯mtDNA的比例由最初的0.005%上升到目前的9.5%，我們正在繼續(xù)做進(jìn)一步篩選，爭(zhēng)取讓這些人工合成的線粒體比例提高到70%以上。
3、本項(xiàng)目目前正在著手進(jìn)一步提升編輯效率和構(gòu)建mtDNA編輯的小鼠模型，完善編輯方案和實(shí)現(xiàn)動(dòng)物水平的線粒體基因編輯，之后探索人線粒體基因的編輯和臨床應(yīng)用，并據(jù)此開發(fā)新的基因治療工具和方案，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)目前尚束手無策的線粒體相關(guān)遺傳性疾病的治療。
2024年收市教委經(jīng)費(fèi)35萬，實(shí)際執(zhí)行經(jīng)費(fèi)55.3萬，執(zhí)行率160%。
四、 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：高小玲。項(xiàng)目名稱：蛋白質(zhì)藥物腦內(nèi)多級(jí)靶向遞送。立項(xiàng)年度：2023年。
1.完成仿生蛋白質(zhì)藥物載體系統(tǒng)性研究，成功實(shí)現(xiàn)蛋白治療藥物的腦靶向遞送研究和仿生蛋白質(zhì)藥物載體用于阿爾茨海默病干預(yù)研究，相關(guān)成果發(fā)表于Advanced Materials和Advanced Functional Materials，各1篇；獲相關(guān)日本發(fā)明專利授權(quán)1項(xiàng)，申請(qǐng)中國發(fā)明專利受理1項(xiàng)；
2.研究進(jìn)程嚴(yán)格按照既定方案推進(jìn)，未發(fā)生重大技術(shù)障礙；
3.科研團(tuán)隊(duì)成員獲評(píng)上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院優(yōu)秀員工1人次；
4.項(xiàng)目負(fù)責(zé)人再次獲得國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目資助。
5.2024年收市教委經(jīng)費(fèi)60萬元，實(shí)際執(zhí)行經(jīng)費(fèi)54.4萬元，執(zhí)行率90.6%。
五、項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：薛蔚。項(xiàng)目名稱：前列腺癌神經(jīng)內(nèi)分泌分化的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及其靶向治療的研究。立項(xiàng)年度：2023年。
項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，薛蔚教授，擔(dān)任上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院副院長，專注于泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的臨床與基礎(chǔ)研究，特別是前列腺腫瘤，已成功發(fā)表超過160余篇具有重大影響力的學(xué)術(shù)論文。課題組建設(shè)了一支多學(xué)科交叉的高水平研究團(tuán)隊(duì)，在泌尿外科及腫瘤學(xué)領(lǐng)域具有深厚的學(xué)術(shù)積淀和豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，團(tuán)隊(duì)核心成員包括深耕于前列腺癌分子機(jī)制研究的王琦研究員和擅長前列腺腫瘤臨床診治的潘家驊主任醫(yī)師、董柏君主任醫(yī)師等，系統(tǒng)解析前列腺癌的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并著力開發(fā)具有臨床應(yīng)用前景的新型靶向治療策略。
自2023年項(xiàng)目啟動(dòng)以來，研究進(jìn)展順利，前期成功識(shí)別了促進(jìn)前列腺癌神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)分化的兩個(gè)關(guān)鍵因子ELAVL3和DDC以及發(fā)揮功能的分子機(jī)制，研究成果發(fā)表在《Nature Communications》上。2024年，課題組進(jìn)一步闡明DDC/5-HT/AKT軸促前列腺癌神經(jīng)內(nèi)分泌分化的分子機(jī)制，初步探索DDC抑制劑在動(dòng)物模型中的治療效果。課題組基于新型分子影像學(xué)手段準(zhǔn)確刻畫了前列腺癌臨床群體特征，在《Annals of Medicine》雜志上發(fā)表SCI論文1篇，依托項(xiàng)目開展的臨床試驗(yàn)也穩(wěn)步推進(jìn)，為前列腺癌治療提供了支持。課題組正在積極進(jìn)行新型治療藥物的開發(fā)，以期為神經(jīng)內(nèi)分泌型前列腺癌治療提出新的依據(jù)。
截至2024年底，本年度市教委撥付金額60萬元，實(shí)際執(zhí)行金額104.74萬元，經(jīng)費(fèi)執(zhí)行率89.24%。項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)劃撥和執(zhí)行進(jìn)展順利，為研究的持續(xù)推進(jìn)提供了堅(jiān)實(shí)的財(cái)務(wù)支持。
六、 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：王計(jì)秋。項(xiàng)目名稱：“腦腸軸”對(duì)話調(diào)控腸道油脂吸收機(jī)制及其在肥胖發(fā)生中的作用研究。立項(xiàng)年度：2023年。
項(xiàng)目負(fù)責(zé)人目前擔(dān)任國家代謝疾病臨床研究中心肥胖研究室主任、課題組長，長期從事肥胖病因與臨床干預(yù)研究，建立國內(nèi)最大規(guī)模的青少年肥胖隊(duì)列，發(fā)現(xiàn)多個(gè)肥胖致病新基因并闡明調(diào)節(jié)能量代謝分子機(jī)制，通過大規(guī)模全外顯子測(cè)序發(fā)現(xiàn)一系列低頻及罕見突變參與中樞食欲調(diào)控、神經(jīng)發(fā)育調(diào)節(jié)過程，建立了較為完善的“中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)肥胖及能量代謝”的研究方向、人員儲(chǔ)備與設(shè)備技術(shù)平臺(tái)。研究團(tuán)隊(duì)包括5名在編工作人員、4名技術(shù)員、3名博后，熟練掌握光遺傳、藥物遺傳、 神經(jīng)離斷、核團(tuán)注射等常規(guī)神經(jīng)操作，課題組與國內(nèi)外神經(jīng)與食欲調(diào)控課題組保持長期密切合作。
目前課題完成人源化Gabrg2S8R小鼠擴(kuò)繁與表型分析，收集計(jì)劃內(nèi)各模型小鼠組織樣品并檢測(cè)其各段腸組織的神經(jīng)遞質(zhì)、基因表達(dá)、蛋白通路 ，初步探索“迷走神經(jīng)-腸上皮間”組織間交流分子機(jī)制；全面分析空間轉(zhuǎn)錄組，建立DMV的三維基因表達(dá)圖譜；明確DMV中各類群神經(jīng)元的分子特征 、空間分布；通過DiO染料/病毒逆行示蹤，初步建立部分DMV神經(jīng)元與特定內(nèi)臟器官的對(duì)應(yīng)投射關(guān)聯(lián)，并在動(dòng)物模型中敲低關(guān)鍵基因表達(dá)進(jìn)行功能驗(yàn)證。
經(jīng)費(fèi)執(zhí)行情況：市教委2024年撥付金額60萬元，2024年實(shí)際執(zhí)行金額(截至2024 年底)49.43萬元，2024 年經(jīng)費(fèi)執(zhí)行率82.3%。無項(xiàng)目申請(qǐng)?zhí)崆敖K止或者撤項(xiàng)等其他情況。
七、 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：趙健元。項(xiàng)目名稱：孕期營養(yǎng)代謝物失調(diào)致子代先天性心臟病的分子機(jī)制。立項(xiàng)年度：2023年。
項(xiàng)目負(fù)責(zé)人趙健元，為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院研究員、博士生導(dǎo)師。曾獲國家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年科學(xué)基金（2017）和重點(diǎn)項(xiàng)目（2023）、科技部863青年科學(xué)家專項(xiàng)（2015），并獲評(píng)上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人（2021）。研究團(tuán)隊(duì)成員涵蓋青年PI 1名、助理研究員2名、住院醫(yī)師1名、博士后2名（其中1名獲上海市“超級(jí)博士后”激勵(lì)計(jì)劃資助）、博士生7名、碩士生4名。
研究工作實(shí)際進(jìn)展情況：
研究方向聚焦?fàn)I養(yǎng)代謝失調(diào)致發(fā)育相關(guān)疾病的分子機(jī)制。2024年上海市科委項(xiàng)目“孕期營養(yǎng)代謝物失調(diào)致子代先天性心臟病的分子機(jī)制”推進(jìn)順利，獲得多項(xiàng)成果：（1）于Nature Communications發(fā)表成果，發(fā)現(xiàn)NOTCH1線粒體定位可促進(jìn)小鼠線粒體代謝及內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，孕期補(bǔ)充DCA激活PDH能降低Notch1突變小鼠子代先天性心臟病發(fā)生率，作為Featured article入選From molecules and cells to organisms精選集；（2）在iScience揭示父親高同型半胱氨酸水平增加后代室間隔缺損，為先天性心臟病干預(yù)提供新思路；（3）另在Theranostics、Advanced science發(fā)表的論文發(fā)現(xiàn)支鏈氨基酸在心臟成纖維細(xì)胞中調(diào)控自噬的生理病理功能。
經(jīng)費(fèi)執(zhí)行情況：
2024 年教委撥付經(jīng)費(fèi) 60 萬已全部到賬，執(zhí)行金額 60 萬，執(zhí)行率達(dá) 100%，確保了科研項(xiàng)目的順利開展，有力推動(dòng)各項(xiàng)研究按計(jì)劃有序推進(jìn)。
以上內(nèi)容公示時(shí)間：2025年2月21日——2月27日，如有異議，請(qǐng)聯(lián)系醫(yī)學(xué)院科技處。聯(lián)系人：李老師，電話：63846590-776351.
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院
2025年2月21日
