2021年4月23日,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所吳學(xué)鋒團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院王玉剛團(tuán)隊(duì)在國(guó)際期刊The Journal of Immunology在線發(fā)表了題為“Ubc13 promotes K63-linked poly-ubiquitination of NLRP3 to activate inflammasome”的研究論文,。該研究發(fā)現(xiàn)Ubc13通過(guò)催化NLRP3的K63連接多聚泛素化促進(jìn)炎性小體激活,，闡明了NLRP3炎性小體活化的新機(jī)制，并揭示靶向Ubc13可能作為治療NLRP3炎性小體異常激活所誘導(dǎo)相關(guān)疾病的有效新策略,。
NLRP3炎性小體通過(guò)識(shí)別病原微生物和危險(xiǎn)相關(guān)分子在天然免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用,。盡管NLRP3的泛素化修飾對(duì)其激活至關(guān)重要，但NLRP3泛素鏈類型及參與的泛素綴合酶仍然不清楚,。炎性小體對(duì)于機(jī)體免疫防御至關(guān)重要,，而完全抑制炎性小體產(chǎn)生的IL-1β往往導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，因此亟需開發(fā)更加有效的靶向炎性小體的治療策略,。該研究聚焦特異性介導(dǎo)K63連接多聚泛素化的E2泛素綴合酶Ubc13在NLRP3炎性小體活化中的功能,。該研究發(fā)現(xiàn)在小鼠巨噬細(xì)胞中，Ubc13敲除或敲低顯著抑制NLRP3炎性小體的激活,；Ubc13 對(duì)NLRP3炎性小體激活的調(diào)控依賴于其E2酶活性,，并且Ubc13小分子抑制劑能夠有效抑制NLRP3炎性小體介導(dǎo)的IL-1β細(xì)胞因子水平；分子機(jī)制上,，Ubc13與NLRP3結(jié)合并促進(jìn)其K63連接的多聚泛素化,；通過(guò)質(zhì)譜分析和蛋白特異性位點(diǎn)氨基酸突變，確定了第565和687位賴氨酸是NLRP3的K63連接多聚泛素化位點(diǎn),。因此,，該研究表明Ubc13通過(guò)促進(jìn)NLRP3的位點(diǎn)特異性K63連接多聚泛素化而促進(jìn)NLRP3炎性小體的激活。
泛素綴合酶Ubc13通過(guò)不同的機(jī)制分別調(diào)控造血過(guò)程 （PNAS, 2009） 及乳腺癌轉(zhuǎn)移 （PNAS, 2014）,，這些發(fā)現(xiàn)表明了可靶向成藥的Ubc13通過(guò)介導(dǎo)K63-連接的泛素化修飾在多種生命過(guò)程中起著重要功能（Immunol.Rev.,2015）,。該研究闡明了Ubc13在NLRP3炎性小體活化過(guò)程中的功能和機(jī)制，并初步證明Ubc13特異性小分子抑制劑可以有效抑制NLRP3炎性小體激活,，為后續(xù)開發(fā)Ubc13抑制劑的應(yīng)用價(jià)值提供了思路和指導(dǎo),。
Ubc13通過(guò)介導(dǎo)NLRP3位點(diǎn)特異性K63-鏈接泛素化修飾調(diào)控炎性小體激活的“第二信號(hào)
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所倪珺助理研究員是本論文的第一作者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所吳學(xué)鋒研究員,、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院王玉剛主任醫(yī)師為共同通訊作者,。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王正廷副主任醫(yī)師為該研究提供幫助，該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目,、上海市衛(wèi)生健康委衛(wèi)生行業(yè)臨床研究專項(xiàng)基金及上海交通大學(xué)新進(jìn)青年教師項(xiàng)目等資助,。
在線地址：https://www.jimmunol.org/content/early/2021/04/23/jimmunol.2001178
撰 稿：倪 珺
編 輯：馮昫皎
審 核：吳學(xué)鋒、方麗娟
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