2020年7月15日,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所李斌課題組在Science Bulletin上發(fā)表了題為"Single-cell RNA-seq unveils critical regulators of humanFOXP3+ regulatory T cell stability”的論文,，應(yīng)用單細(xì)胞技術(shù),，揭示了炎癥環(huán)境下Treg細(xì)胞異質(zhì)性,，發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了CYP1A1是Treg細(xì)胞功能和穩(wěn)定性的調(diào)控因子,。
CD4+CD25+Treg細(xì)胞對(duì)于機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)來說必不可少,。轉(zhuǎn)錄因子forkhead-box-P3（FOXP3）在Treg細(xì)胞中特異性表達(dá),，其在維持Treg免疫抑制特性中起著至關(guān)重要的作用,。FOXP3控制著一系列的免疫調(diào)節(jié)基因,，從而使Treg細(xì)胞有別于CD4+FOXP3?效應(yīng)性T細(xì)胞。Treg細(xì)胞在細(xì)胞因子和抗原攻擊后表現(xiàn)出不穩(wěn)定性和可塑性,。李斌課題組近年來結(jié)合分子生化實(shí)驗(yàn),、單細(xì)胞高通量測(cè)序和生物信息學(xué)分析等技術(shù)手段,，致力于解析Treg細(xì)胞中FOXP3蛋白質(zhì)翻譯后修飾和分子機(jī)制。
最近的研究表明,，Treg細(xì)胞中存在著異質(zhì)性,，在特定的信號(hào)誘導(dǎo)炎性效應(yīng)基因表達(dá)時(shí)，Treg細(xì)胞的免疫抑制能力可能降低,。TIGIT作為一種共抑制分子在Treg細(xì)胞中高度表達(dá),，并可直接抑制T細(xì)胞的活化和增殖。TIGIT高表達(dá)的Treg細(xì)胞可能定義了功能性激活的Treg細(xì)胞子集,。在炎性組織中升高的IL-6可降低Treg細(xì)胞的抑制能力并促進(jìn)產(chǎn)生IL-17的Th17細(xì)胞的分化,。雖然對(duì)Treg細(xì)胞的異質(zhì)性和可塑性的研究越來越多，但是,，炎癥和Treg異質(zhì)性之間的關(guān)系仍然知之甚少,。
單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)的出現(xiàn)為深入了解揭示Treg細(xì)胞群體內(nèi)的異質(zhì)性開辟了道路，并可借此方法在單細(xì)胞水平上探究Treg亞型如何對(duì)炎性細(xì)胞因子刺激做出反應(yīng),。通過單細(xì)胞測(cè)序,，最近有報(bào)道稱TCR信號(hào)傳導(dǎo)可影響Treg分化和功能穩(wěn)定性。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析已應(yīng)用于多個(gè)研究領(lǐng)域,，包括腫瘤免疫,，免疫細(xì)胞發(fā)育，樹突狀細(xì)胞雙峰性和造血功能,。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析還可以進(jìn)一步了解免疫細(xì)胞功能的潛在調(diào)節(jié)因子,。
李斌課題組定義了促炎細(xì)胞因子IL-6治療后Treg群體的表型和功能異質(zhì)性。課題組研究發(fā)現(xiàn)IL-6刺激后的Treg細(xì)胞的分成兩個(gè)亞群,。不穩(wěn)定的Treg亞群降低了FOXP3和Treg相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá),，增加了TNF-α和IL17A的表達(dá)，并且糖酵解和增殖都升高了,。而相對(duì)穩(wěn)定的Treg細(xì)胞亞群顯示出了更高的Treg相關(guān)標(biāo)志物表達(dá),。此研究結(jié)果表示，部分Treg細(xì)胞可以解除免疫抑制功能,，從而獲得效應(yīng)性T細(xì)胞的部分特性,。穩(wěn)定的Treg細(xì)胞對(duì)炎癥信號(hào)敏感，可以浸入炎癥組織中,，以防止在IL-6存在下過度炎癥損傷,。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了CYP1A1是Treg細(xì)胞功能和穩(wěn)定性的新調(diào)節(jié)劑,。敲低CYP1A1的表達(dá)會(huì)顯著影響Treg細(xì)胞的免疫抑制能力,，并增加炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)。因此,，該研究還提示了CYP1A1可能是調(diào)節(jié)炎癥微環(huán)境下Treg細(xì)胞穩(wěn)定性功能的新型治療靶點(diǎn),。
圖1. 在IL-6刺激的情況下FOXP3的表達(dá),；根據(jù)FOXP3表達(dá)水平，Treg細(xì)胞可分為兩個(gè)子集：“不穩(wěn)定”和“穩(wěn)定”狀態(tài),。
李斌研究員為論文通訊作者,，博士后趙毅和研究生伊剛、解豐為共同第一作者,。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委項(xiàng)目等資助,。
李斌研究員及課題組簡(jiǎn)介：
李斌研究員，余?學(xué)者,、上海交大特聘教授,、國(guó)家基金委免疫學(xué)杰青、上海市領(lǐng)軍人才,、上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人,，上海市免疫學(xué)研究所科研副所長(zhǎng)和課題組長(zhǎng)；中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)科學(xué)普及工作委員會(huì)主任委員和免疫細(xì)胞生物學(xué)分會(huì)副會(huì)長(zhǎng),、歐美同學(xué)會(huì)上海生物醫(yī)藥分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)；Science Bulletin副主編 (2018),、European Journal of Immunology 執(zhí)行委員會(huì)成員（2020）,、Cellular & MolecularImmunology編委 (2018)、 Scientific Reports 編委 (2018),。
李斌博士長(zhǎng)期從事調(diào)節(jié)性T細(xì)胞相關(guān)基礎(chǔ)研究,，近年來在炎癥條件下Treg細(xì)胞功能穩(wěn)定性，T細(xì)胞分化關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子和廣譜宿主因子的翻譯后修飾及其相關(guān)酶類的活性調(diào)節(jié)等方面取得了突出成績(jī),。2009年回國(guó)以來,，在國(guó)際學(xué)術(shù)刊物如Immunity，PNAS,，Nat Commun,，J Biol Chem，J Immunol,，J Virol,，PLOS Pathogens ，EMBO Rep等發(fā)表通訊及共同通訊作者60余篇,。承擔(dān)國(guó)家基金委杰出青年基金,、重點(diǎn)項(xiàng)目（2項(xiàng)) 、中美及中波國(guó)際合作項(xiàng)目等,。
撰稿：趙毅
編輯：馮昫皎
審核：李斌 方麗娟
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