2020年9月15日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所李斌課題組在國際著名期刊Journal of Immunology 在線發(fā)表了題為“Cutting Edge:Inhibition of Glycogen Synthase Kinase 3 Activity Induces the Generation andEnhanced Suppressive Function of Human IL-10+ FOXP3+–InducedRegulatory T Cells”的研究論文,。該研究發(fā)現(xiàn)抑制GSK3的活性可以顯著增強 iTreg 細胞的免疫抑制活性,，抑制促炎性iTreg細胞的形成，促進IL-10在iTreg細胞內(nèi)的表達,。
調(diào)節(jié)性T（Treg）細胞是體內(nèi)發(fā)揮免疫抑制活性的主要細胞亞群,，對于機體免疫穩(wěn)態(tài)的維持非常重要。Treg細胞初步激活后經(jīng)歷復(fù)雜的活化過程,，最終分化成為執(zhí)行免疫抑制功能的效應(yīng)性Treg細胞,。通常Treg細胞可以通過分泌免疫抑制性細胞因子，擾亂靶細胞代謝,，抑制抗原遞呈等多種不同的工作機制來行使其免疫抑制功能,。TGF-β、IL-10和IL-35被認為是Treg細胞發(fā)揮免疫抑制功能必需的細胞因子,。IL-10作為重要的免疫調(diào)節(jié)分子,，在Treg細胞研究領(lǐng)域備受關(guān)注。由于IL-10的表達水平較低且難以用流式檢測,，早期大部分關(guān)于IL-10的研究都使用報告基因小鼠作為研究工具,。目前，IL-10在小鼠Treg細胞中的產(chǎn)生機制較為清楚,，但是有關(guān)人Treg細胞中IL-10生成調(diào)控仍有待研究,。本項研究深入探索了人Treg細胞內(nèi)IL-10的生成調(diào)控機制。
圖1 抑制GSK3活性促進人 IL-10+ FOXP3+Treg細胞生成
研究發(fā)現(xiàn),，在人iTreg細胞內(nèi)抑制GSK3的活性可以顯著增強iTreg細胞的免疫抑制功能,。抑制GSK3可以促進免疫抑制性Treg細胞的生成，抑制促炎性Treg細胞的形成,。進一步分析發(fā)現(xiàn),，正常情況下，人iTreg產(chǎn)生很低水平的IL-10,，抑制GSK3可以顯著上調(diào)Treg細胞內(nèi)IL-10的表達,，促進IL-10+ FOXP3+iTreg細胞的生成（圖1）。利用最新的細胞分選技術(shù),，研究團隊將產(chǎn)生IL-10的Treg細胞分選出來,，對IL-10+FOXP3+Treg細胞的轉(zhuǎn)錄組學(xué)和功能標(biāo)志物進行了分析，并在體外和體內(nèi)證明IL-10+ FOXP3+Treg細胞具有更強的免疫抑制功能,。
圖2 抑制GSK3活性影響IL-10基因組區(qū)域組蛋白的修飾
深入研究發(fā)現(xiàn),，在人 iTreg細胞內(nèi)抑制GSK3的活性可以顯著促進IL-10的轉(zhuǎn)錄,。抑制GSK3主要影響IL-10轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控，IL-10 mRNA的穩(wěn)定性沒有明顯改變,。進一步通過流式和染色質(zhì)免疫共沉淀（ChIP）實驗,，研究團隊證明，抑制GSK3可以促進Treg細胞內(nèi)IL-10基因啟動子區(qū)轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)的組蛋白修飾的富集,，下調(diào)與轉(zhuǎn)錄抑制相關(guān)的組蛋白修飾在IL-10基因啟動子區(qū)的富集,。與此同時，抑制GSK3可以明顯上調(diào)與IL-10轉(zhuǎn)錄密切相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子C-Maf和BLIMP1在人 iTreg細胞內(nèi)的表達,。二者協(xié)同促進了人 IL-10+FOXP3+Treg的生成（圖2）,。
此項工作揭示了GSK3對于人 iTreg細胞內(nèi)IL-10產(chǎn)生的調(diào)控機制，為體外獲得大量免疫抑制性的IL-10+Treg細胞提供了理論依據(jù),，為Treg細胞相關(guān)的臨床應(yīng)用提供了新的策略和方案,。
該項研究受到國家自然科學(xué)基金、國家重點研發(fā)計劃,、上海交通大學(xué)與香港中文大學(xué)合作研究計劃和中央高?；A(chǔ)研究經(jīng)費的資助。該研究還得到上海市免疫學(xué)研究所公共平臺,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院公共技術(shù)平臺和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院動科部的支持,。文章第一作者為上海交通大學(xué)BIO-X研究院-上海市免疫學(xué)研究所聯(lián)合培養(yǎng)博士生成浩。通訊作者為上海交通大學(xué)BIO-X研究院吳際教授,，長征醫(yī)院臧遠盛教授和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所李斌教授,。同時該研究還獲得了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王正廷醫(yī)生，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院呂玲教授,，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院杜美蓉教授和上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院戴生明教授的大力支持,。
李斌研究員及課題組簡介：
李斌研究員，余?學(xué)者,、上海交大特聘教授,、國家基金委免疫學(xué)杰青、上海市領(lǐng)軍人才,、上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人,，上海市免疫學(xué)研究所科研副所長和課題組長；中國細胞生物學(xué)學(xué)會科學(xué)普及工作委員會主任委員和免疫細胞生物學(xué)分會副會長,、歐美同學(xué)會上海生物醫(yī)藥分會副會長,；Science Bulletin副主編 (2018)、European Journal of Immunology 執(zhí)行委員會成員（2020）,、Cellular & MolecularImmunology編委 (2018),、 Scientific Reports 編委 (2018),。
李斌博士長期從事調(diào)節(jié)性T細胞相關(guān)基礎(chǔ)研究,，近年來在炎癥條件下Treg細胞功能穩(wěn)定性,，T細胞分化關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子和廣譜宿主因子的翻譯后修飾及其相關(guān)酶類的活性調(diào)節(jié)等方面取得了突出成績。2009年回國以來,，在國際學(xué)術(shù)刊物如Immunity,，PNAS，Nat Commun,，J Biol Chem,，J Immunol，J Virol,，PLOS Pathogens ,，EMBO Rep等發(fā)表通訊及共同通訊作者60余篇。承擔(dān)國家基金委杰出青年基金,、重點項目（2項) ,、中美及中波國際合作項目等。
撰稿：成浩
編輯：馮昫皎
審核：李斌 方麗娟
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