上海市免疫學(xué)研究所王鋒團(tuán)隊(duì)PNAS發(fā)文揭示雙歧桿菌在免疫檢查點(diǎn)抑制條件下對腸道Treg細(xì)胞代謝和功能調(diào)節(jié)機(jī)制
發(fā)布日期：2020-10-20
近日,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所王鋒課題組在國際著名期刊Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PNAS）在線發(fā)表了題為“Bifidobacterium alters the gut microbiota and modulates the metabolism of Treg cells in the context of immune checkpoint blockade”的研究論文,。該研究發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌在免疫檢查點(diǎn)CTLA-4阻斷條件下可以優(yōu)化共生菌群的組成,，并增強(qiáng)腸道調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的功能與代謝，從而緩解抗CTLA-4抗體誘導(dǎo)的腸道炎癥,。
免疫檢查點(diǎn)阻斷作為有效的腫瘤免疫治療手段,，近年在臨床應(yīng)用上取得突破性進(jìn)展。但針對CTLA-4和PD-1等免疫檢查點(diǎn)的阻斷抗體在提升抗腫瘤效力的同時(shí),，也打破了免疫耐受平衡,，并由此引起危及患者生命的免疫相關(guān)副作用（immune related adverse events,，irAEs）,。王鋒課題組利用小鼠腸炎動物模型研究腸道共生菌群在其中的作用。課題組之前的研究發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌（Bifidobacterium）這一類革蘭氏陽性腸道益生菌可以在CTLA-4阻斷條件下顯著緩解腸炎,，同時(shí)不影響免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體發(fā)揮抗腫瘤效力（PNAS,，2018）,。本項(xiàng)研究深入探索雙歧桿菌在免疫檢查點(diǎn)阻斷條件下的作用機(jī)制。
研究團(tuán)隊(duì)通過菌群16S rRNA測序發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌可以改變小鼠腸道整體共生菌的組成,。采用Treg細(xì)胞缺失小鼠與野生型對照小鼠進(jìn)行免疫檢查點(diǎn)阻斷條件下的雙歧桿菌處理,，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在Treg細(xì)胞缺失條件下，雙歧桿菌介導(dǎo)的小鼠腸道菌群的變化顯著不同于野生型小鼠,。進(jìn)一步比較菌群發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌處理的野生型小鼠中,，特定益生菌（乳酸桿菌）的含量呈現(xiàn)顯著增長，而Treg細(xì)胞缺失小鼠中雙歧桿菌無法定殖和增加其他益生菌含量（圖1）,。由此揭示腸道免疫狀態(tài)決定雙歧桿菌與其他共生菌的傳遞關(guān)系,，最終貢獻(xiàn)于腸道穩(wěn)態(tài)維持。
圖1. Treg參與雙歧桿菌介導(dǎo)的腸道共生菌群重構(gòu)
深入研究發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌介導(dǎo)的菌群變化通過IL-10和IL-22信號通路影響CTLA-4阻斷條件下的腸道免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié),。共生菌群的優(yōu)化顯著增強(qiáng)腸道Treg細(xì)胞的免疫抑制功能和線粒體代謝途徑,，由此緩解免疫檢查點(diǎn)阻斷引起的腸道炎癥（圖2）。
此項(xiàng)工作揭示在CTLA-4免疫檢查點(diǎn)阻斷條件下雙歧桿菌通過共生菌群對腸道Treg細(xì)胞功能的增強(qiáng)作用,。雙歧桿菌顯著降低免疫檢查點(diǎn)阻斷腫瘤免疫治療的副作用,，并增強(qiáng)多種免疫檢查點(diǎn)抗體聯(lián)合治療效果的特征，將有助于優(yōu)化相關(guān)臨床免疫治療方案,，為利用益生菌株改善腸道菌群結(jié)構(gòu),，提升腫瘤免疫治療的綜合效果奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。
圖2. 雙歧桿菌調(diào)節(jié)CTLA-4阻斷條件下腸炎的作用機(jī)制示意圖
該研究受到國家自然科學(xué)基金,、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃,、上海高校特聘教授、上海市浦江人才,、上海市青年拔尖人才和上海市科委基礎(chǔ)研究項(xiàng)目的資助,，該研究還得到上海市免疫學(xué)研究所公共平臺、上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院和兒童醫(yī)院基礎(chǔ)-臨床研究中心,、癌基因與相關(guān)基因國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的支持,。文章共同第一作者為碩士研究生孫山，助理研究員羅凌杰和博士研究生梁文華,。通訊作者為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所王鋒研究員和斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院Mark Davis教授,。同時(shí)，該研究還獲得了斯坦福大學(xué)Micheal Fischbach教授和Justin Sonnenburg教授等國內(nèi)外多位合作者的大力支持,。
論文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.1921223117
王鋒研究員及課題組簡介：
王鋒,，研究員，博士生導(dǎo)師,。2010年博士畢業(yè)于北京生命科學(xué)研究所,，2010-2016年美國斯坦福大學(xué)博士后，長期從事T細(xì)胞抗原識別及功能相關(guān)研究工作,。2016年11月加入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所,，擔(dān)任免疫細(xì)胞信號與代謝課題組長（PI）,。入選上海高校特聘教授、上海市浦江人才,、上海市青年拔尖人才,。近5年以第一／通訊作者身份在Nature Immunology (2016)、PNAS (2018, 2020),、Journal of Neuroinflammation (2019), Clinical & Translational Immunology (2020),，BMC Biology (2020) 等國際學(xué)術(shù)期刊發(fā)表多篇論文。
撰稿：孫山
編輯：馮昫皎
審核：方麗娟
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