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2020年6月24日，上海市免疫學(xué)研究所鄧劉福研究員團(tuán)隊(duì)在國際轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域著名期刊Science Translational Medicine雜志在線發(fā)表題為“cGAS-STING–mediated DNA sensing maintains CD8⁺ T cell stemness and promotes antitumor T cell therapy”的研究論文（第一作者為助理研究員李文文和博士后路璐）。該研究揭示了內(nèi)源性cGAS-STING信號通過維持CD8⁺ T細(xì)胞的“干性”促進(jìn)T細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答的作用機(jī)制，為優(yōu)化臨床T細(xì)胞治療提供了新的策略和依據(jù)。

免疫治療是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)，基于T細(xì)胞的免疫治療在根除實(shí)體瘤方面遇到了多重挑戰(zhàn)。T細(xì)胞治療最大的優(yōu)勢在于可特異性識別腫瘤抗原，從而有效殺傷腫瘤細(xì)胞防止腫瘤免疫逃逸。但持續(xù)的抗原刺激會導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭，表面抑制性受體（如PD-1等）增加及效應(yīng)功能下降。目前，可以通過阻斷PD-1通路重新激活耗竭CD8⁺ T細(xì)胞應(yīng)答，讓“精疲力竭”的T細(xì)胞“滿血復(fù)活”，但該策略仍受到T細(xì)胞質(zhì)量的限制。因此如何改善T細(xì)胞的質(zhì)量使免疫治療的T細(xì)胞維持更長的時間，促使它們復(fù)制和擴(kuò)增是優(yōu)化T細(xì)胞治療的新策略。

 

  cGAS（cyclic GMP–AMP synthase）-STING 通路是啟動抗腫瘤天然免疫應(yīng)答的重要途徑，有望成為使腫瘤由“冷”轉(zhuǎn)“熱”的新一代免疫治療靶點(diǎn)。該通路的作用機(jī)制為：cGAS感受DNA，產(chǎn)生第二信使cGAMP，進(jìn)而活化STING接頭蛋白形成二聚體，通過招募TBK1激活I(lǐng)RF3形成蛋白復(fù)合物來誘導(dǎo)IFN-β的產(chǎn)生。在腫瘤微環(huán)境中cGAS-STING通路已成為主導(dǎo)免疫檢查點(diǎn)阻斷、“do not eat me”信號阻斷、放療或PARP抑制劑治療等對細(xì)胞質(zhì)DNA作出反應(yīng)的主要途徑。目前cGAS-STING通路的研究主要集中于腫瘤細(xì)胞以及天然免疫細(xì)胞上，發(fā)現(xiàn)其在腫瘤免疫、細(xì)胞衰老、炎癥疾病以及病毒感染等過程中都發(fā)揮著非常重要的作用，但是對T細(xì)胞內(nèi)的cGAS-STING通路的變化了解甚少，尤其在腫瘤微環(huán)境中。

 

  該研究發(fā)現(xiàn)在癌癥病人的外周血CD8⁺ T細(xì)胞中cGAS和STING表達(dá)顯著下調(diào)，提示cGAS和STING對于CD8⁺ T細(xì)胞有著重要意義。應(yīng)用T細(xì)胞回輸治療小鼠腫瘤模型證明，CD8⁺ T細(xì)胞內(nèi)cGAS和STING缺失會削弱T細(xì)胞治療腫瘤的效果。研究人員進(jìn)一步利用遺傳學(xué)、藥理學(xué)工具以及阻斷抗體來干擾cGAS-STING和I型干擾素信號，證明該途徑對于維持抗腫瘤干細(xì)胞樣CD8⁺ T細(xì)胞和最佳的抗腫瘤反應(yīng)是至關(guān)重要的。且發(fā)現(xiàn)cGAS和STING通過調(diào)節(jié)TCF1和Slamf6的表達(dá)影響腫瘤微環(huán)境中耗竭性CD8⁺ T 細(xì)胞的“干性”。cGAS-STING介導(dǎo)的I型干擾素信號以自分泌的形式增強(qiáng)干細(xì)胞樣CD8⁺ T細(xì)胞的分化，同時通過抑制Akt的活性來阻止效應(yīng)因子的產(chǎn)生。該研究還發(fā)現(xiàn)STING激動劑diABZI-C3可促進(jìn)健康志愿者和癌癥病人外周血中的Na?ve T細(xì)胞分化為Tscm亞群。更加令人振奮的是，進(jìn)一步應(yīng)用人源化小鼠模型發(fā)現(xiàn)STING激動劑可以顯著提高CAR-T細(xì)胞治療A549實(shí)體瘤的效率。

 

該研究揭示了內(nèi)源性cGAS-STING信號通過維持CD8⁺ T細(xì)胞的“干性”促進(jìn)T細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答的作用機(jī)制，為臨床治療過程中合理設(shè)計(jì)新型T細(xì)胞療法提供新的靶點(diǎn)（圖1）。

圖1. cGAS-STING通路調(diào)節(jié)CD8⁺ T細(xì)胞干性的示意圖

 

最后，借用《西游記》中的孫悟空，來形象描繪該研究發(fā)現(xiàn)。西行取經(jīng)途中，為了降魔除妖（腫瘤細(xì)胞），孫悟空（CD8⁺ T細(xì)胞）需要緊箍咒的法力（STING）和火眼金睛的魔力（cGAS），除卻雜念，克服萬千艱難險(xiǎn)阻，獲得真經(jīng)，修成正果。

 

該研究受到國家自然科學(xué)基金、國家海外青年高層次人才計(jì)劃、上海市科委和衛(wèi)健委的資助，該研究還得到上海市免疫學(xué)研究所公共平臺、上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院和仁濟(jì)醫(yī)院基礎(chǔ)-臨床創(chuàng)新研究中心研究平臺、上海市婦科腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的支持。論文的第一作者是助理研究員李文文與博士后路璐，通訊作者為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所鄧劉福研究員、上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院狄文教授以及上海交通大學(xué)楊選明研究員。同時，該研究還獲得了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院程金科教授和蘇冰教授、UT Southwestern Medical Center傅陽心教授、同濟(jì)大學(xué)戈寶學(xué)教授和中科院生物物理研究所王盛典研究員的支持幫助。

 

文章鏈接：https://stm.sciencemag.org/content/12/549/eaay9013

 

撰稿：李文文，路璐

編輯：馮昫皎

審核:  方麗娟