2019年11月25日，上海交通大學醫(yī)學院上海市免疫學研究所蘇冰教授、楊曉東副研究員研究團隊在EMBO Journal發(fā)表了題為“
PLK4 deubiquitination by Spata2-CYLD suppresses NEK7-mediated NLRP3 inflammasome activation at the centrosome”的研究論文，報道了去泛素化酶復合物Spata2-CYLD在細胞中心體中調控NLRP3炎癥小體活化的重要功能和分子機制。
炎癥小體是一類由模式識別受體（PRRs） 參與組裝的多蛋白復合物，作為固有免疫的傳感器，能夠識別病原相關分子模式（PAMPs）和宿主來源的內源性危險信號（DAMPs），招募并活化caspase-1，誘導細胞焦亡和促炎細胞因子白細胞介素1β（IL-1β）以及白細胞介素18（IL-18）的成熟與分泌，從而促進炎癥發(fā)生。目前已有多種可以感知不同上游信號的炎癥小體被發(fā)現，包括NLRP1、NLRP3、NLRC4和AIM2等。NLRP3炎癥小體由受體NLRP3、接頭蛋白ASC和效應蛋白caspase-1組成，可以被結構和功能迥異的多種外來危險物質如尼日利亞菌素，以及各種異常代謝產物如尿酸結晶、膽固醇結晶和β-淀粉樣蛋白等激活。NLRP3炎癥小體異常活化會導致一系列自身炎癥性疾病，還與糖尿病、阿爾茨海默病、關節(jié)炎癥和動脈粥樣硬化癥等疾病密切相關。因此全面理解NLRP3炎癥小體活化的調控機制至關重要。近年來該領域最重要的發(fā)現之一是負責細胞紡錘體形成和中心體分離的激酶NEK7能夠與NLRP3蛋白相互結合，是控制NLRP3炎癥小體活化的開關性調節(jié)蛋白，然而NEK7作為開關的功能是如何被調控的尚不清楚。
運用BioID方法發(fā)現了去泛素化酶CYLD新互作蛋白Spata2。在體研究顯示，Spata2敲除小鼠在正常條件下生長發(fā)育無異常，但是在內毒素誘導的敗血癥模型中呈現出對內毒素更高的敏感性，表現為更早的死亡和更高水平的血清IL-1β和IL-18，暗示Spata2可能抑制炎癥小體活化。體外實驗證實Spata2敲除或CYLD敲除均可增強NLRP3炎癥小體活化，而且破壞Spata2-CYLD相互作用會導致Spata2 對炎癥小體的抑制作用消失。有意思的是，免疫熒光實驗發(fā)現Spata2主要定位于細胞中心體，而且Spata2通過與CYLD互作招募CYLD至中心體。作用機制研究發(fā)現Spata2-CYLD通過去除中心體激酶PLK4的泛素化促進PLK4與NEK7結合以及NEK7磷酸化。進一步研究顯示NEK7磷酸化抑制其與NLRP3的結合，從而負調控NLRP3炎癥小體活化。
這一研究首次發(fā)現去泛素化酶復合物Spata2-CYLD對NLRP3炎癥小體活化的調控作用，闡明了由泛素化修飾酶和激酶組成的信號級聯(lián)通路控制炎癥小體活化的分子機制，揭示了中心體在炎癥小體調控中的重要作用，為NLRP3相關炎癥疾病的治療提供了新的潛在靶點和可能策略。
上海交通大學醫(yī)學院上海市免疫學研究所蘇冰教授為該論文的通訊作者，Co-PI楊曉東副研究員為該論文的第一作者和共同通訊作者，技術員李文果和碩士研究生張雙艷為該論文的共同第二作者。來自上海市免疫學研究所、中南大學湘雅醫(yī)院、伊利諾伊大學香檳分校和貝勒醫(yī)學院等單位的多位專家參與了這項工作。本研究受到國家自然科學基金和上海市科委基金的支持。
原文鏈接：
https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2019102201
通訊作者簡歷
楊曉東，博士，上海交通大學醫(yī)學院/上海市免疫學研究所副研究員，碩士生導師。分別于1998年和2001年在中國農業(yè)大學植物科技學院獲學士和碩士學位，2005年在清華大學生物系獲博士學位。2006年至2011年先后在美國伊利諾伊大學香檳分校和德州大學西南醫(yī)學中心接受博士后訓練，2011至2014年在德州大學西南醫(yī)學中心任職講師。2014年底加入上海市免疫學研究所任青年課題組長。主要從事炎癥和固有免疫信號轉導研究，在EMBO J, PNAS, Development, Mol Cell Biol等期刊上發(fā)表系列第一作者和通訊作者科研論文。研究獲得國家自然科學基金面上項目支持。
蘇冰，博士，教授，上海交通大學醫(yī)學院上海市免疫學研究所所長、免疫學與微生物學系主任，博士生導師；上海市免疫學研究所免疫與微生態(tài)相關疾病研究中心主任；上海交通大學醫(yī)學院-耶魯免疫代謝研究院主任；上海交通大學王寬誠講席教授；中南大學湘雅醫(yī)院客座教授，博士生導師；耶魯大學醫(yī)學院免疫生物學系客座教授；2008年聘為教育部高層次人才計劃專家、2012年聘為國家和上海市海外高層次人才計劃專家。蘇冰教授長期致力細胞信號轉導研究，尤其是MAPK和mTOR信號通路的調控機制及在免疫反應中的作用，取得了一系列原創(chuàng)性科學發(fā)現，在Cell、Nature、Nature Genetics、Nature Immunology、Immunity、Molecular Cell、及EMBO J等雜志上發(fā)表論文90余篇，他引超過14000次。此外，蘇冰教授曾擔任美國華人生物學家協(xié)會秘書長和理事會委員、是《現代免疫學》雜志主編、JMCB和Cellular Immunology副主編、中國科學Science China Life Science、Immunology and Cell Biology、BBRC等雜志編委，是國家自然基金委重點/面上項目、國家海外高層次人才計劃以及美國NIH、AHA等多個學科組的專業(yè)委員和項目評審專家。
撰稿人：楊曉東
審核：方麗娟，蘇冰
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