2019年9月6日，Cell雜志以“
Fate mapping via Ms4a3 expression history traces monocyte-derived cells”為題，在線發(fā)表了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院,上海市免疫學(xué)研究所Florent Ginhoux、蘇冰教授課題組的研究論文。
該論文通過單核細(xì)胞前體特異性的遺傳學(xué)譜系示蹤模型，揭示了單核細(xì)胞（monocyte）在骨髓中的發(fā)育過程以及成體組織巨噬細(xì)胞（Tissue-resident macrophage）的更新過程，解決了長期以來國際免疫學(xué)界關(guān)于單核-巨噬細(xì)胞來源和更新的爭議。
單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞有著密切的聯(lián)系，其發(fā)育過程是髓系細(xì)胞領(lǐng)域重要的科學(xué)問題。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為單核細(xì)胞在骨髓中通過髓系祖細(xì)胞（common myeloid progenitor，CMP）à粒細(xì)胞-單核細(xì)胞前體（Granulocyte-monocyte progenitor，GMP）à單核-樹突狀細(xì)胞前體（Monocyte-Dendritic cell progenitor，MDP）à單核細(xì)胞前體（common monocyte progenitor，cMoP）à單核細(xì)胞的層級分化產(chǎn)生。但是，關(guān)于MDP在該層級分化模型中的位置一直存在爭議。最近有研究人員提出了新的單核細(xì)胞發(fā)育模型，認(rèn)為MDP并非由GMP產(chǎn)生，而是由CMP直接產(chǎn)生；MDP和GMP分別獨(dú)立產(chǎn)生單核細(xì)胞。這一模型對傳統(tǒng)的認(rèn)識形成了挑戰(zhàn)，但是缺乏遺傳學(xué)上的有力證據(jù)。
組織巨噬細(xì)胞是個體發(fā)育中最早出現(xiàn)的免疫細(xì)胞類群，在器官發(fā)生和免疫穩(wěn)態(tài)中起到重要的作用。組織巨噬細(xì)胞的來源和更新是該領(lǐng)域最重要的基本生物學(xué)問題之一。長期以來，組織巨噬細(xì)胞被認(rèn)為是由血液中的循環(huán)單核細(xì)胞進(jìn)入組織后發(fā)育而來，這一觀念被寫入大多數(shù)教科書中。然而，隨著技術(shù)發(fā)展和新的動物模型的建立，這一觀念逐漸受到質(zhì)疑。新的研究顯示大多數(shù)組織如大腦、表皮、肝臟和肺中的巨噬細(xì)胞是由胚胎造血系統(tǒng)產(chǎn)生，在胚胎發(fā)育過程中定植到組織中，并且在組織中自我更新和維持。成體骨髓來源的單核細(xì)胞只能發(fā)育為一些特定組織如腸道和真皮的巨噬細(xì)胞。但是，單核細(xì)胞對不同組織巨噬細(xì)胞的貢獻(xiàn)程度和動態(tài)變化依然未被闡明，炎癥、腫瘤等復(fù)雜環(huán)境下單核細(xì)胞對組織巨噬細(xì)胞的貢獻(xiàn)也未被揭示。不同來源組織巨噬細(xì)胞在功能上是否存在差異也有待證實。因此，巨噬細(xì)胞的來源和更新成為該領(lǐng)域最基礎(chǔ)和重要的科學(xué)問題之一，不僅在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域有重要意義，在臨床應(yīng)用上也很關(guān)鍵。
圍繞這些科學(xué)問題，論文作者首先利用單細(xì)胞測序技術(shù)分析了骨髓中單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞前體，發(fā)現(xiàn)了在單核細(xì)胞前體中特異性表達(dá)的基因Ms4a3。隨后通過構(gòu)建Ms4a3TdT，Ms4a3Cre和Ms4a3CreERT2小鼠，成功建立了單核和粒細(xì)胞示蹤模型。該模型成為闡釋單核-巨噬細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵工具。通過這些遺傳學(xué)示蹤模型，論文作者詳細(xì)闡釋了單核細(xì)胞在骨髓中的發(fā)育過程。在骨髓中單核細(xì)胞可以通過1）CMPàGMPàcMoPà單核細(xì)胞；2）CMPàMDPà單核細(xì)胞這兩條途徑產(chǎn)生。同時，文章也闡明了單核細(xì)胞在穩(wěn)態(tài)和炎癥狀態(tài)下對組織巨噬細(xì)胞的不同貢獻(xiàn)，證明了單核細(xì)胞不會發(fā)育為大腦小膠質(zhì)細(xì)胞、表皮朗格漢斯細(xì)胞、肝臟枯否細(xì)胞；相反，單核細(xì)胞可以快速進(jìn)入腸道、真皮等部位發(fā)育為這些組織中的巨噬細(xì)胞。該文章對以單核和巨噬細(xì)胞為靶點(diǎn)的治療方案具有重要的指導(dǎo)意義，同時，這些新的單核細(xì)胞示蹤模型將極大促進(jìn)單核-巨噬細(xì)胞研究領(lǐng)域在未來的發(fā)展。
文章的圖片摘要（Graphical abstract）
此項研究在上海市免疫學(xué)研究所快速發(fā)展的時期完成，得到了上海市免疫學(xué)研究所流式平臺、測序平臺、及顯微成像平臺的支持；同時，該項研究也得到國家基金委、上海市科委、NRFI和BMRC經(jīng)費(fèi)的支持。上海市免疫學(xué)研究所劉兆遠(yuǎn)博士是該論文的第一作者。他2015年博士畢業(yè)于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所王宏林教授課題組，同年底作為博士后加入通訊作者Florent Ginhoux教授在上海市免疫學(xué)研究所建立的課題組，與另一位外籍研究助理Amanda Shin（也是本研究的共同作者）共同協(xié)助Florent Ginhoux教授組建了免疫所第一個國際聯(lián)合實驗室，推動了免疫所國際化學(xué)術(shù)環(huán)境的形成。Florent Ginhoux教授主要從事巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞領(lǐng)域的研究，獲得系列重要研究成果，受到國際科研領(lǐng)域的高度認(rèn)可。2015年4月開始擔(dān)任我所客座教授并組建獨(dú)立實驗室，2016年入選上海市海外高層次人才項目，全面推進(jìn)與免疫所的合作，有效地整合新加坡與上海實驗室的研究力量，加強(qiáng)實驗室人員的雙向交流。同時以其在國際學(xué)術(shù)領(lǐng)域的影響力積極促進(jìn)免疫所在科研教育、人才培養(yǎng)、學(xué)術(shù)交流等各方面的發(fā)展，目前課題組已發(fā)展為包括2位研究助理，2位博士后，2位中以聯(lián)合培養(yǎng)博士生和碩士研究生。文章共同通訊作者蘇冰教授是上海交通大學(xué)王寬誠講席教授和上海市免疫學(xué)研究所所長。自擔(dān)任免疫所所長以來，他大力引進(jìn)國際頂尖學(xué)科領(lǐng)軍人才以及符合學(xué)科發(fā)展定位和研究重點(diǎn)領(lǐng)域的海外杰出研究人才，組建了一支具有創(chuàng)新活力、國際競爭力的研究隊伍，20個獨(dú)立實驗室負(fù)責(zé)人來自著名高校或頂尖實驗室，包括斯坦福大學(xué)、哈佛大學(xué)、洛克菲勒大學(xué)、康奈爾大學(xué)、美國國立衛(wèi)生研究院等。2015年免疫所作為醫(yī)學(xué)院學(xué)術(shù)特區(qū)在人才招聘、評估機(jī)制、博士后培養(yǎng)，研究生培養(yǎng)等方面實施一系列先行先試的創(chuàng)新舉措并在醫(yī)學(xué)院進(jìn)行復(fù)制推廣。同時他致力于促進(jìn)免疫學(xué)研究領(lǐng)域的國際合作，吸引了一批國際知名免疫學(xué)專家擔(dān)任客座教授并建立國際聯(lián)合實驗室，為Florent Ginhoux等海外頂尖專家在免疫所開展科研工作提供了自由探索、開放包容、與國際接軌的學(xué)術(shù)環(huán)境與土壤。在蘇冰所長的領(lǐng)導(dǎo)下免疫所通過開展與國內(nèi)外高水平大學(xué)研究機(jī)構(gòu)的合作交流，共同主辦國際學(xué)術(shù)會議，聯(lián)合培養(yǎng)博士生項目等多種形式加速建設(shè)成為具有開展高水平國際合作、培養(yǎng)國際化創(chuàng)新人才的重要基地，同耶魯大學(xué)（Yale University）、杜克大學(xué)（Duke University）、新加坡免疫學(xué)聯(lián)網(wǎng)SIgN、法國CIML(Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy)以及以色列希伯來大學(xué)建立實質(zhì)性合作關(guān)系。參與該項研究的還有新加坡免疫學(xué)聯(lián)網(wǎng)、上海市免疫學(xué)研究所以及德國波恩大學(xué)(University of Bonn)的多位合作人員，包括Andreas Schlitzer、Lai Guan Ng、王宏林、劉智多等教授以及多位博士后和研究生。
目前Ginhoux教授團(tuán)隊和蘇冰教授團(tuán)隊正在快速發(fā)展，急需有博士后加盟。歡迎直接發(fā)送郵件聯(lián)系[email protected]或[email protected]。
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左起分別為Florent Ginhoux教授、劉兆遠(yuǎn)博士和蘇冰教授
原文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30897-9
撰稿人：劉兆遠(yuǎn)
審核：方麗娟，蘇冰
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