2019年9月6日,，Cell雜志以“
Fate mapping via Ms4a3 expression history traces monocyte-derived cells”為題,，在線發(fā)表了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院,上海市免疫學(xué)研究所Florent Ginhoux,、蘇冰教授課題組的研究論文,。
該論文通過單核細(xì)胞前體特異性的遺傳學(xué)譜系示蹤模型,，揭示了單核細(xì)胞（monocyte）在骨髓中的發(fā)育過程以及成體組織巨噬細(xì)胞（Tissue-resident macrophage）的更新過程,，解決了長期以來國際免疫學(xué)界關(guān)于單核-巨噬細(xì)胞來源和更新的爭議,。
單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞有著密切的聯(lián)系,，其發(fā)育過程是髓系細(xì)胞領(lǐng)域重要的科學(xué)問題。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為單核細(xì)胞在骨髓中通過髓系祖細(xì)胞（common myeloid progenitor，CMP）à粒細(xì)胞-單核細(xì)胞前體（Granulocyte-monocyte progenitor,，GMP）à單核-樹突狀細(xì)胞前體（Monocyte-Dendritic cell progenitor,，MDP）à單核細(xì)胞前體（common monocyte progenitor，cMoP）à單核細(xì)胞的層級分化產(chǎn)生,。但是,，關(guān)于MDP在該層級分化模型中的位置一直存在爭議。最近有研究人員提出了新的單核細(xì)胞發(fā)育模型,，認(rèn)為MDP并非由GMP產(chǎn)生,，而是由CMP直接產(chǎn)生；MDP和GMP分別獨立產(chǎn)生單核細(xì)胞,。這一模型對傳統(tǒng)的認(rèn)識形成了挑戰(zhàn),，但是缺乏遺傳學(xué)上的有力證據(jù)。
組織巨噬細(xì)胞是個體發(fā)育中最早出現(xiàn)的免疫細(xì)胞類群,，在器官發(fā)生和免疫穩(wěn)態(tài)中起到重要的作用,。組織巨噬細(xì)胞的來源和更新是該領(lǐng)域最重要的基本生物學(xué)問題之一。長期以來,，組織巨噬細(xì)胞被認(rèn)為是由血液中的循環(huán)單核細(xì)胞進(jìn)入組織后發(fā)育而來,，這一觀念被寫入大多數(shù)教科書中。然而,，隨著技術(shù)發(fā)展和新的動物模型的建立,，這一觀念逐漸受到質(zhì)疑。新的研究顯示大多數(shù)組織如大腦,、表皮,、肝臟和肺中的巨噬細(xì)胞是由胚胎造血系統(tǒng)產(chǎn)生,，在胚胎發(fā)育過程中定植到組織中,，并且在組織中自我更新和維持。成體骨髓來源的單核細(xì)胞只能發(fā)育為一些特定組織如腸道和真皮的巨噬細(xì)胞,。但是,，單核細(xì)胞對不同組織巨噬細(xì)胞的貢獻(xiàn)程度和動態(tài)變化依然未被闡明，炎癥,、腫瘤等復(fù)雜環(huán)境下單核細(xì)胞對組織巨噬細(xì)胞的貢獻(xiàn)也未被揭示,。不同來源組織巨噬細(xì)胞在功能上是否存在差異也有待證實。因此,，巨噬細(xì)胞的來源和更新成為該領(lǐng)域最基礎(chǔ)和重要的科學(xué)問題之一,，不僅在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域有重要意義，在臨床應(yīng)用上也很關(guān)鍵,。
圍繞這些科學(xué)問題,，論文作者首先利用單細(xì)胞測序技術(shù)分析了骨髓中單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞前體，發(fā)現(xiàn)了在單核細(xì)胞前體中特異性表達(dá)的基因Ms4a3。隨后通過構(gòu)建Ms4a3TdT,，Ms4a3Cre和Ms4a3CreERT2小鼠,，成功建立了單核和粒細(xì)胞示蹤模型。該模型成為闡釋單核-巨噬細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵工具,。通過這些遺傳學(xué)示蹤模型,，論文作者詳細(xì)闡釋了單核細(xì)胞在骨髓中的發(fā)育過程。在骨髓中單核細(xì)胞可以通過1）CMPàGMPàcMoPà單核細(xì)胞,；2）CMPàMDPà單核細(xì)胞這兩條途徑產(chǎn)生,。同時，文章也闡明了單核細(xì)胞在穩(wěn)態(tài)和炎癥狀態(tài)下對組織巨噬細(xì)胞的不同貢獻(xiàn),，證明了單核細(xì)胞不會發(fā)育為大腦小膠質(zhì)細(xì)胞,、表皮朗格漢斯細(xì)胞、肝臟枯否細(xì)胞,；相反,，單核細(xì)胞可以快速進(jìn)入腸道、真皮等部位發(fā)育為這些組織中的巨噬細(xì)胞,。該文章對以單核和巨噬細(xì)胞為靶點的治療方案具有重要的指導(dǎo)意義,，同時，這些新的單核細(xì)胞示蹤模型將極大促進(jìn)單核-巨噬細(xì)胞研究領(lǐng)域在未來的發(fā)展,。
文章的圖片摘要（Graphical abstract）
此項研究在上海市免疫學(xué)研究所快速發(fā)展的時期完成,，得到了上海市免疫學(xué)研究所流式平臺、測序平臺,、及顯微成像平臺的支持,；同時，該項研究也得到國家基金委,、上海市科委,、NRFI和BMRC經(jīng)費的支持。上海市免疫學(xué)研究所劉兆遠(yuǎn)博士是該論文的第一作者,。他2015年博士畢業(yè)于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所王宏林教授課題組,，同年底作為博士后加入通訊作者Florent Ginhoux教授在上海市免疫學(xué)研究所建立的課題組，與另一位外籍研究助理Amanda Shin（也是本研究的共同作者）共同協(xié)助Florent Ginhoux教授組建了免疫所第一個國際聯(lián)合實驗室,，推動了免疫所國際化學(xué)術(shù)環(huán)境的形成,。Florent Ginhoux教授主要從事巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞領(lǐng)域的研究，獲得系列重要研究成果,，受到國際科研領(lǐng)域的高度認(rèn)可,。2015年4月開始擔(dān)任我所客座教授并組建獨立實驗室，2016年入選上海市海外高層次人才項目,，全面推進(jìn)與免疫所的合作,，有效地整合新加坡與上海實驗室的研究力量，加強(qiáng)實驗室人員的雙向交流。同時以其在國際學(xué)術(shù)領(lǐng)域的影響力積極促進(jìn)免疫所在科研教育,、人才培養(yǎng),、學(xué)術(shù)交流等各方面的發(fā)展，目前課題組已發(fā)展為包括2位研究助理,，2位博士后,，2位中以聯(lián)合培養(yǎng)博士生和碩士研究生。文章共同通訊作者蘇冰教授是上海交通大學(xué)王寬誠講席教授和上海市免疫學(xué)研究所所長,。自擔(dān)任免疫所所長以來,，他大力引進(jìn)國際頂尖學(xué)科領(lǐng)軍人才以及符合學(xué)科發(fā)展定位和研究重點領(lǐng)域的海外杰出研究人才，組建了一支具有創(chuàng)新活力,、國際競爭力的研究隊伍,，20個獨立實驗室負(fù)責(zé)人來自著名高校或頂尖實驗室,，包括斯坦福大學(xué),、哈佛大學(xué)、洛克菲勒大學(xué),、康奈爾大學(xué),、美國國立衛(wèi)生研究院等。2015年免疫所作為醫(yī)學(xué)院學(xué)術(shù)特區(qū)在人才招聘,、評估機(jī)制,、博士后培養(yǎng)，研究生培養(yǎng)等方面實施一系列先行先試的創(chuàng)新舉措并在醫(yī)學(xué)院進(jìn)行復(fù)制推廣,。同時他致力于促進(jìn)免疫學(xué)研究領(lǐng)域的國際合作,，吸引了一批國際知名免疫學(xué)專家擔(dān)任客座教授并建立國際聯(lián)合實驗室，為Florent Ginhoux等海外頂尖專家在免疫所開展科研工作提供了自由探索,、開放包容,、與國際接軌的學(xué)術(shù)環(huán)境與土壤。在蘇冰所長的領(lǐng)導(dǎo)下免疫所通過開展與國內(nèi)外高水平大學(xué)研究機(jī)構(gòu)的合作交流,，共同主辦國際學(xué)術(shù)會議,，聯(lián)合培養(yǎng)博士生項目等多種形式加速建設(shè)成為具有開展高水平國際合作,、培養(yǎng)國際化創(chuàng)新人才的重要基地,，同耶魯大學(xué)（Yale University）、杜克大學(xué)（Duke University）,、新加坡免疫學(xué)聯(lián)網(wǎng)SIgN,、法國CIML(Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy)以及以色列希伯來大學(xué)建立實質(zhì)性合作關(guān)系。參與該項研究的還有新加坡免疫學(xué)聯(lián)網(wǎng),、上海市免疫學(xué)研究所以及德國波恩大學(xué)(University of Bonn)的多位合作人員,，包括Andreas Schlitzer、Lai Guan Ng、王宏林,、劉智多等教授以及多位博士后和研究生,。
目前Ginhoux教授團(tuán)隊和蘇冰教授團(tuán)隊正在快速發(fā)展，急需有博士后加盟,。歡迎直接發(fā)送郵件聯(lián)系[email protected]或[email protected],。
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左起分別為Florent Ginhoux教授、劉兆遠(yuǎn)博士和蘇冰教授
原文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30897-9
撰稿人：劉兆遠(yuǎn)
審核：方麗娟,，蘇冰
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