上海市免疫學(xué)研究所李福彬課題組發(fā)現(xiàn)過(guò)量CD11c陽(yáng)性B細(xì)胞對(duì)狼瘡體液免疫缺陷具有重要貢獻(xiàn)
發(fā)布日期：2019-08-30
2019年8月26日,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所李福彬課題組在美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊（Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America, PNAS）在線發(fā)表題為“Excessive CD11c+Tbet+ B cells promote aberrant TFH differentiation and affinity-based germinal center selection in lupus”的研究論文,，揭示了CD11c+Tbet+ 年齡相關(guān)B細(xì)胞（age-associated B cells, ABC）的過(guò)量募集不僅會(huì)導(dǎo)致自身反應(yīng)性抗體的產(chǎn)生，并且會(huì)打亂在生發(fā)中心中進(jìn)行的抗體親和力選擇過(guò)程,。
體液免疫系統(tǒng)可以從巨大的B細(xì)胞庫(kù)中高效的選擇出對(duì)外源抗原具有高親和力同時(shí)不識(shí)別自身抗原的B細(xì)胞生產(chǎn)抗體,，使機(jī)體在清除病原體的同時(shí)避免誤傷自身?？贵w親和力選擇的失敗能夠?qū)е伦陨矸磻?yīng)性抗體產(chǎn)生過(guò)量和高親和力抗原特異抗體產(chǎn)生不足,。多個(gè)狼瘡小鼠模型同時(shí)存在這兩種情況；狼瘡病人除了體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生大量的自身反應(yīng)性抗體,，也往往出現(xiàn)對(duì)疫苗接種的免疫反應(yīng)不足并易發(fā)感染的情況,。這提示，在狼瘡模型或者狼瘡病人體內(nèi),，針對(duì)自身的反應(yīng)性抗體的清除性選擇以及針對(duì)病原體的抗體親和力選擇都受到了抑制,。輔助性T細(xì)胞（TFH）在生發(fā)中心（GC）的形成以及生發(fā)中心B細(xì)胞（GCB）的選擇中發(fā)揮著重要作用。同時(shí),，B細(xì)胞對(duì)TFH的形成也起了不可或缺的作用,。但是與TFH具體相互作用的B細(xì)胞亞群并不清楚。
李福彬課題組的研究發(fā)現(xiàn),，狼瘡小鼠模型普遍存生發(fā)中心抗體親和力選擇被抑制的情況,，包括B細(xì)胞特異Ship缺陷狼瘡小鼠模型。有趣的是,，CD11c+Tbet+ ABC的過(guò)量募集是上述缺陷的誘因：CD11c+Tbet+ ABC具有很強(qiáng)的抗原提呈功能,，其過(guò)量募集可以導(dǎo)致T細(xì)胞過(guò)度活化、TFH大量生成以及自身反應(yīng)性抗體的產(chǎn)生,，同時(shí)抑制生發(fā)中心抗體親和力選擇,。通過(guò)在狼瘡小鼠模型中特異敲除B細(xì)胞Myd88基因能夠抑制CD11c+Tbet+ ABC的分化，并使T細(xì)胞活化,、TFH數(shù)量,、GC抗體親和力選擇以及自身反應(yīng)性抗體均回到正常水平。此外，在CD11c-DTR小鼠中直接清除CD11c+ ABC的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示,，CD11c+ ABC是直接導(dǎo)致T細(xì)胞過(guò)度活化以及TFH過(guò)度產(chǎn)生的因素,。最后，狼瘡病人外周血的檢測(cè)結(jié)果顯示,，病人體內(nèi)CD11c+ ABC的水平與TFH的水平也存在顯著的相關(guān)性,。這些研究提示CD11c+Tbet+ ABC可能是狼瘡動(dòng)物模型和病人中同時(shí)存在的兩種體液免疫異常現(xiàn)象（自身反應(yīng)性抗體過(guò)量與高親和力抗原特異抗體不足）之間的細(xì)胞聯(lián)系,，為開發(fā)狼瘡治療手段提供了一個(gè)潛在靶標(biāo),。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所李福彬研究員為本文通訊作者，博士后張文倩和副研究員張慧慧為共同第一作者,。該研究得到了第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院風(fēng)濕免疫科徐滬濟(jì)教授,、上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海市風(fēng)濕病學(xué)研究所沈南教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所黃傳新研究員和陳磊研究員,、上海巴斯德所肖輝研究員的大力支持,，由國(guó)家科技重大專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金委,、973計(jì)劃,、上海市教委曙光計(jì)劃、上海市高校特聘教授計(jì)劃和上海市高水平地方高校創(chuàng)新研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃的資助,。
通訊作者簡(jiǎn)歷
李福彬,，博士，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所研究員,，博士生導(dǎo)師,。2001年在復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院獲學(xué)士學(xué)位， 2008年在美國(guó)紐約市立大學(xué)生物系獲博士學(xué)位,，2009至2013年在美國(guó)洛克菲勒大學(xué)進(jìn)行博士后研究,，2013年加入現(xiàn)工作單位任體液免疫與治療研究組課題組長(zhǎng)。從事免疫學(xué)研究,，主要研究方向?yàn)椋海ㄒ唬┠[瘤免疫治療抗體作用規(guī)律和優(yōu)化策略,；（二）B淋巴細(xì)胞的發(fā)育調(diào)控機(jī)制。在Science, Journal of Experimental of Medicine,，PNAS, Nature Communications, Journal of Immunology等期刊上發(fā)表系列第一作者和通訊作者原創(chuàng)科研論文,，申請(qǐng)國(guó)內(nèi)國(guó)際專利兩項(xiàng)。學(xué)術(shù)成果被包括Science,、Cancer Research等雜志多次報(bào)道,。2013年入選國(guó)家海外青年高層次人才計(jì)劃；2014年獲得國(guó)家自然科學(xué)基金“優(yōu)秀青年”項(xiàng)目支持,，并獲得上海市教育發(fā)展基金會(huì)與上海市教育委員會(huì)“曙光學(xué)者”和上海市教育委員會(huì)“高校特聘教授”項(xiàng)目的支持。
撰稿人：張文倩
審核：李斌 方麗娟
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