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2019年6月13日，Cell Metabolism發(fā)表了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所鄒強(qiáng)/劉俊嶺/蘇冰課題組的研究論文，論文題目為“Acylglycerol kinase maintains metabolic state and immune responses of CD8⁺ T cells”。本項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)CD8⁺ T細(xì)胞中的酰基甘油激酶(Acylglycerol kinase, AGK)通過介導(dǎo)PTEN磷酸化來抑制PTEN活性，從而激活T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)誘導(dǎo)的PI3K/mTOR信號(hào)通路，進(jìn)而增強(qiáng)糖酵解代謝水平來促進(jìn)CD8⁺ T細(xì)胞的抗腫瘤活性。本研究闡述了CD8⁺ T細(xì)胞抗腫瘤免疫代謝的調(diào)控機(jī)制，為提高腫瘤免疫監(jiān)測(cè)點(diǎn)單抗療效提供新的思路。

 

CD8⁺ T細(xì)胞是執(zhí)行抗原專一性殺傷腫瘤細(xì)胞的主要效應(yīng)性細(xì)胞，有效增強(qiáng)CD8⁺ T細(xì)胞抗腫瘤功能是治療腫瘤的關(guān)鍵。基于提高CD8⁺ T細(xì)胞活性的免疫監(jiān)測(cè)點(diǎn)單抗療法在一些腫瘤治療中具有顯著療效，但是依然存在響應(yīng)率不高的瓶頸，如何進(jìn)一步增強(qiáng)免疫監(jiān)測(cè)點(diǎn)單抗療效是國際研究焦點(diǎn)。CD8⁺ T細(xì)胞主要依賴糖酵解途徑維持其擴(kuò)增和功能發(fā)揮，靶向干預(yù)CD8⁺ T細(xì)胞糖代謝途徑將有效增強(qiáng)其抗腫瘤功能，而腫瘤微環(huán)境中CD8⁺ T細(xì)胞糖酵解途徑的分子調(diào)控機(jī)制依然不清楚。

 

圍繞這一重要科學(xué)問題，鄒強(qiáng)課題組與劉俊嶺、蘇冰課題組密切合作，發(fā)現(xiàn)酰基甘油激酶AGK特異性高表達(dá)于CD8⁺ T細(xì)胞，T細(xì)胞條件性敲除AGK抑制了CD8⁺ T細(xì)胞體外增殖和體內(nèi)抗腫瘤功能；盡管AGK在腫瘤細(xì)胞中參與磷脂酸合成和氧化磷酸化途徑，AGK缺失并沒有影響CD8⁺ T細(xì)胞的磷脂酸合成和氧化磷酸化途徑；TCR信號(hào)誘導(dǎo)的PTEN細(xì)胞膜定位促進(jìn)了AGK-PTEN結(jié)合及AGK介導(dǎo)的PTEN磷酸化，從而抑制PTEN活性并激活PI3K/mTOR信號(hào)通路，進(jìn)而增強(qiáng)糖酵解代謝水平來維持CD8⁺ T細(xì)胞的擴(kuò)增和抗腫瘤功能。

這項(xiàng)研究不僅揭示了CD8⁺ T細(xì)胞內(nèi)部PTEN沉默機(jī)制，而且首次闡述了酰基甘油激酶AGK介導(dǎo)腫瘤免疫應(yīng)答的糖代謝機(jī)制，提示了靶向增強(qiáng)AGK活性可能有效增強(qiáng)CD8⁺ T細(xì)胞抗腫瘤功能，為提高腫瘤免疫監(jiān)測(cè)點(diǎn)單抗療效提供新的策略。

 

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后胡志林博士、實(shí)驗(yàn)師屈國君碩士和助理研究員于曉彥博士是本論文的共同第一作者，上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院劉俊嶺教授、上海市免疫學(xué)研究所蘇冰教授和鄒強(qiáng)研究員為共同通訊作者。該研究得到了美國西南醫(yī)學(xué)中心蔣進(jìn)教授、上海市免疫學(xué)研究所王鋒研究員、陳磊研究員、李華兵研究員等的大力支持，并受到國家高層次人才計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金杰青、重點(diǎn)、面上項(xiàng)目等資助。

 

 

鄒強(qiáng)研究員簡介：

鄒強(qiáng)研究員，2012年博士畢業(yè)于中國農(nóng)業(yè)大學(xué)，2012-2016年于美國安德森癌癥中心從事博士后研究工作，2016年就職于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所，致力于T細(xì)胞的腫瘤免疫應(yīng)答機(jī)制研究，為腫瘤免疫治療藥物的開發(fā)提供新的靶點(diǎn)。課題組聚焦糖代謝調(diào)控T細(xì)胞的抗腫瘤活性，解析腫瘤免疫中T細(xì)胞免疫應(yīng)答與耐受的糖代謝機(jī)制，探索干預(yù)糖代謝提高T細(xì)胞活性的免疫治療策略。以通訊作者/第一作者在Cell Metabolism、Nature Immunology、J. Exp. Med.、Nature Communications、Cell Reports等雜志發(fā)表論文10余篇，獲得國家海外青年高層次人才計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目等資助。

 

 

 

 

 

【撰稿：胡志林   審核：李斌、方麗娟】