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2019年7月1日，Autophagy在線發(fā)表了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所黃傳新課題組的研究論文,，論文題目為“The ubiquitin-specific protease USP8 directly deubiquitinates SQSTM1/p62 to suppress its autophagic activity”,。本項目針對去泛素化蛋白酶USP8作為選擇性自噬負(fù)向調(diào)節(jié)蛋白的分子機制進(jìn)行了相關(guān)的研究與探索。

庫欣病(Cushing’s disease)作為一類臨床上具有較大危害性的內(nèi)分泌疾病,，主要由促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)分泌過量導(dǎo)致,。2015年，黃傳新課題組聯(lián)合華山醫(yī)院和上海交通大學(xué)Bio-X中心對庫欣病的分子遺傳學(xué)機制進(jìn)行大樣本且深入的研究,，在大約60%庫欣病人的垂體瘤樣本中發(fā)現(xiàn)USP8基因存在高頻突變 （Ma et al. Cell Res 2015）,。雖然EGFR是USP8下游最主要的底物分子，但是黃傳新研究團隊推測USP8可能還存在其他底物蛋白所介導(dǎo)的信號通路參與調(diào)控庫欣病的發(fā)生與發(fā)展,。

選擇性自噬作為細(xì)胞內(nèi)一類重要的蛋白降解方式,，其活性受到自噬受體蛋白p62/SQSTM1的精密調(diào)控。已有研究結(jié)果表明,，p62/SQSTM1存在多種翻譯后修飾,，如S403位點的磷酸化以及K420位點的泛素化等，這些修飾均參與調(diào)節(jié)其作為自噬調(diào)控蛋白的活性,。本項目的研究結(jié)果表明,，USP8可通過對p62/SQSTM1自噬受體活性關(guān)鍵位點K420的泛素化水平進(jìn)行調(diào)控，中和KEAP1-CUL3調(diào)控位點K420的泛素化,，從而負(fù)向干擾選擇性自噬的活性,。已有報道發(fā)現(xiàn)，自噬在腺瘤的發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用,，考慮到ACTH型垂體瘤作為一類具有分泌功能的垂體腺瘤,，結(jié)合本項目的研究結(jié)果推測，USP8對選擇性自噬的負(fù)向調(diào)控可能參與了庫欣病發(fā)生和發(fā)展,。另外,，黃傳新研究團隊發(fā)現(xiàn)USP8和細(xì)胞連接蛋白CX43結(jié)合，調(diào)節(jié)其降解和細(xì)胞間的通訊（Sun et al. JBC 2018）,。這些研究工作進(jìn)一步完善了USP8突變誘導(dǎo)庫欣病的作用機制,。

              

 

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所博士后彭虹（現(xiàn)任職于中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院）和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院實驗員楊芳是本論文的共同第一作者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所黃傳新研究員為通訊作者,。該項研究得到國家海外青年高層次人才計劃,，國家自然科學(xué)基金青年項目（81702724），上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院和上海市免疫所啟動經(jīng)費等基金支持,。

通訊作者簡介：

黃傳新研究員目前擔(dān)任上海市免疫學(xué)研究所課題組長,，長期致力于淋巴細(xì)胞發(fā)育與惡變的轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳學(xué)機制的研究，為闡明自身免疫性疾病和B細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病機制提供新的理論根據(jù)及治療靶點,。最近幾年,，在國際學(xué)術(shù)刊物如Nat Commun，Cell Res, AJHG，JI等學(xué)術(shù)期刊發(fā)表多篇通訊及共同通訊作者論文,。獲得國家海外青年高層次人才計劃,、科技部重點研發(fā)項目和國家自然科學(xué)基金等資助。

 

 

 

【撰稿：彭虹   審核：李斌,、方麗娟】