2018年12月24日,，EBioMedicine在線發(fā)表了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所王宏林課題組研究成果,。此研究揭示了傳統(tǒng)藥物乳香中的活性小分子化合物AKBA的作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制,。論文題目為“Identification of a natural inhibitor of methionineadenosyltransferase 2A regulating one-carbon metabolism in keratinocytes”。
乳香是阿拉伯,、印度,、中國等國自古沿用至今的傳統(tǒng)藥物，具有抗炎,、抗感染等多種功效,，acetyl-11-keto-β-boswellic acid (AKBA)是乳香中最重要的活性成分，多個(gè)國家課題組圍繞AKBA研究發(fā)現(xiàn)此小分子具有抑制多種炎癥相關(guān)通路和多個(gè)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的能力,，特別是王宏林研究員在早期研究中發(fā)現(xiàn)AKBA可以抑制巨噬細(xì)胞中NF-κB信號(hào)通路,，并對(duì)小鼠銀屑病模型有良好治療作用，但是其直接作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制還有待進(jìn)一步發(fā)掘研究,。
王宏林課題組利用生物素標(biāo)記的AKBA經(jīng)過親和純化釣取小分子直接作用蛋白分子,，通過質(zhì)譜鑒定蛋白名稱，免疫印跡和分子互作親和力檢測(cè)確認(rèn)二者直接相互作用,，驗(yàn)證出AKBA的主要直接作用蛋白為甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶IIα（Methionine Adenosyltransferase2A,，MAT2A）。并在生化水平和細(xì)胞水平都證實(shí)AKBA抑制MAT2A的酶活性,，降低MAT2A催化反應(yīng)的產(chǎn)物S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine,，SAM）,。通過影響MAT2A的酶活性和SAM的生成，AKBA可以影響單碳循環(huán)中的甲硫氨酸循環(huán),。SAM同時(shí)也是生物體中重要的甲基供體,，其合成水平直接影響DNA和組蛋白的甲基化，研究結(jié)果顯示AKBA主要降低組蛋白3賴氨酸27的三甲基化（H3K27me3）程度,，ChIP-Seq和RNA-Seq結(jié)果顯示AKBA通過影響該修飾調(diào)控多個(gè)炎癥,、細(xì)胞分化和增殖相關(guān)基因。通過對(duì)銀屑病患者的皮膚的表皮做代謝組學(xué)分析,，本論文首次闡明銀屑病病人表皮中單碳循環(huán)異常,，提示單碳循環(huán)或MAT2A蛋白有可能成為干預(yù)銀屑病的新靶點(diǎn)和新機(jī)制。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所助理研究員白晶和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士研究生高媛媛是本論文的共同第一作者,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所王宏林研究員為通訊作者。該項(xiàng)研究得到國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目,、國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目,、國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金杰出青年基金,、國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973計(jì)劃）,、上海市衛(wèi)計(jì)委面上項(xiàng)目、上海市教委項(xiàng)目和科技部企業(yè)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目的資助,。
王宏林研究員,，2017年國家杰出青年基金獲得者，上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院特聘教授,，上海市免疫學(xué)研究所副所長(zhǎng),、研究員、博士生導(dǎo)師,、皮膚免疫學(xué)課題組組長(zhǎng),。2009年1月起擔(dān)任上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所研究員，并被授予上海高校特聘教授稱號(hào),；2010年入選上海市浦江人才計(jì)劃,。2015年獲上海市科委優(yōu)秀學(xué)科帶頭人，任中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)免疫學(xué)分會(huì)副主任委員,。
王宏林研究員長(zhǎng)期從事銀屑病研究,，在銀屑病病因?qū)W和治療新靶點(diǎn)領(lǐng)域取得了系列原創(chuàng)性研究成果。1 ,、王宏林團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)RNA病毒感染而非鏈球菌感染誘發(fā)銀屑病的發(fā)生發(fā)展,，這是銀屑病病因?qū)W研究的重要突破，為銀屑病的積極預(yù)防和治療提供了全新思路,；2,、王宏林團(tuán)隊(duì)研發(fā)出選擇性抑制Th17細(xì)胞分化的天然候選藥物小分子,，該小分子擁有全球自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，獲得國家發(fā)明專利2項(xiàng),，PCT專利3項(xiàng),。該小分子已經(jīng)申報(bào)了國家IND，將來有望成為我國自主研發(fā),、自主知識(shí)產(chǎn)權(quán),、First-in-Class治療銀屑病的國家I類新藥。王宏林團(tuán)隊(duì)相關(guān)研究工作發(fā)表在SCI刊物上40篇,。團(tuán)隊(duì)自2009年組建以來,，獲得國家自然科學(xué)基金杰出青年基金、國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973）,、國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目,、國家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目等多項(xiàng)資助,，總經(jīng)費(fèi)達(dá)1700萬,。依托上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所建立了15人的研究團(tuán)隊(duì)和皮膚免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室（Lab of Skin Immunology），團(tuán)隊(duì)培養(yǎng)博士生,、博士后9人,。
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