2018年12月12日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所黃功華課題組在美國國家科學(xué)院院刊（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica，PNAS）在線發(fā)表題為“Protein kinase p38a signaling in dendritic cells regulates colon inflammation and tumorigenesis”的研究論文，揭示了樹突狀細(xì)胞（DC）p38a信號通路在炎癥性腸病（IBD）及腸炎相關(guān)結(jié)腸癌（CACRC）中的作用機(jī)制。
腸道作為機(jī)體抵御病原菌入侵的第一道防線，其穩(wěn)態(tài)的維持對人體正常生理功能具有重要意義。宿主腸道免疫系統(tǒng)通過多種細(xì)胞和分子機(jī)制在腸道的穩(wěn)態(tài)維持和重建中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，腸道免疫系統(tǒng)調(diào)控機(jī)制的異常則可能導(dǎo)致多種免疫性疾病乃至腫瘤的發(fā)生，其中IBD及其誘發(fā)的CACRC最為常見。IBD的發(fā)病已日益年輕化，近年來我國IBD發(fā)病率呈顯著上升的趨勢。遺憾的是，IBD的病因及其發(fā)病機(jī)制仍不清楚，現(xiàn)有治療方法有很大局限性。DC是目前發(fā)現(xiàn)的抗原遞呈能力最強(qiáng)的固有免疫細(xì)胞，腸道DC在腸炎發(fā)病進(jìn)程中起著至關(guān)重要的作用。有絲分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信號通路是DC感知外源刺激并作出有效免疫應(yīng)答的最重要的細(xì)胞內(nèi)信號通路之一。MAPK家族的p38a與IBD發(fā)病進(jìn)程密切相關(guān)，且其作用呈現(xiàn)出細(xì)胞類型和疾病進(jìn)程依賴性。
黃功華課題組的研究發(fā)現(xiàn)，在葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的小鼠腸炎中，腸道和腸系膜淋巴結(jié)DC p38a的磷酸化水平明顯上升。當(dāng)DC特異性敲除p38a后則能明顯減輕DSS誘導(dǎo)的小鼠腸炎及AOM/DSS誘導(dǎo)的腸道腫瘤的發(fā)生。細(xì)胞水平研究發(fā)現(xiàn)cDC1（而不是cDC2）中p38a缺失后能明顯增強(qiáng)1型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tr1）的分化，進(jìn)而發(fā)揮有效的抗炎免疫反應(yīng)。此外，DC p38a缺失可以顯著增加小鼠腸道組織中分泌白介素22（IL-22）的3型天然淋巴細(xì)胞（ILC3）的產(chǎn)生，并增強(qiáng)腸道上皮細(xì)胞或組織的損傷后修復(fù)能力。進(jìn)一步的分子水平研究發(fā)現(xiàn)，DC可以通過p38a依賴的IL-27來同時(shí)調(diào)節(jié)Tr1的分化及ILC3的產(chǎn)生。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示DC p38a信號可以調(diào)控TAK1-MKK4/7-JNK-c-Jun信號軸的活性進(jìn)而調(diào)節(jié)IL-27的轉(zhuǎn)錄水平。由此可見，DC p38a信號通路在調(diào)節(jié)腸道炎癥反應(yīng)和腫瘤形成中發(fā)揮著非常重要的作用。另外，在T細(xì)胞中特異性敲除p38a對小鼠DSS誘導(dǎo)的腸炎以及AOM/DSS誘導(dǎo)的CACRC均沒有影響，這表明在IBD和CACRC的發(fā)病過程中，p38a具有細(xì)胞作用的特異性。鑒于p38a是細(xì)胞內(nèi)調(diào)控炎癥反應(yīng)最重要的信號通路之一，而針對p38的抑制劑由于其作用無組織器官的選擇性而表現(xiàn)出很大的副作用，本研究表明以DC p38a信號通路為靶點(diǎn)的免疫干預(yù)有可能是治療IBD和CACRC的一個有效途徑。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所黃功華研究員為本論文通訊作者，助理研究員鄭婷婷和博士研究生張寶華為共同第一作者。該研究得到了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所蘇冰教授和黃傳新研究員、以及同濟(jì)大學(xué)杜昌升教授等的大力支持，并得到了國家自然科學(xué)基金委、973計(jì)劃、上海市高校特聘教授計(jì)劃和上海市科委揚(yáng)帆計(jì)劃的資助。
（附圖：DC p38a信號通路調(diào)控DSS誘導(dǎo)的小鼠腸炎和AOM/DSS誘導(dǎo)的腸道腫瘤的發(fā)生）
黃功華研究員2007年博士畢業(yè)于中山大學(xué)，2007年至2013年在美國St. Jude兒童研究醫(yī)院從事博士后工作，2013年9月至今為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所海外引進(jìn)課題組長（PI），并于2013年入選上海高校特聘教授。黃功華課題組長期致力于DC-T細(xì)胞信號網(wǎng)路調(diào)控自身免疫性疾病等相關(guān)研究工作，主要從分子、細(xì)胞及動物模型水平研究在生理或病理?xiàng)l件下DC信號通路對T淋巴細(xì)胞分化發(fā)育的調(diào)控及其在T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥和自身免疫性疾病或炎癥性疾病（如銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)制性脊柱炎、哮喘、腸炎及腸炎相關(guān)結(jié)腸癌、多發(fā)性硬化等）中的作用，取得了一系列原創(chuàng)性科學(xué)發(fā)現(xiàn)，2011年至今以第一作者或通訊作者已在免疫學(xué)領(lǐng)域國際知名學(xué)術(shù)期刊Nature Immunology、Immunity、PNAS、Science Signaling 和Journal of Immunology 等雜志發(fā)表論文。其研究成果將為以DC信號通路分子為靶點(diǎn)的T細(xì)胞依賴的自身免疫性疾病等的臨床治療奠定理論基礎(chǔ)。2013年9月回國至今，主持在研項(xiàng)目包括國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究計(jì)劃（973計(jì)劃）1項(xiàng)、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃1項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目2項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃1項(xiàng)。指導(dǎo)課題組成員獲得國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目、中國博士后科學(xué)基金面上項(xiàng)目、上海市青年科技英才揚(yáng)帆計(jì)劃項(xiàng)目、上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會青年等項(xiàng)目。
撰稿：鄭婷婷
審核：李 斌、方麗娟
新聞動態(tài)
滬公網(wǎng)安備 31009102000053號 滬ICP備18007527號-1 郵箱：[email protected]