2018年11月2日,，Journal of Biological Chemistry(JBC)在線發(fā)表了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所李斌課題組的研究論文，論文題目為“Ring finger protein 31–mediated atypical ubiquitination stabilizes forkhead box P3 and thereby stimulates regulatory T-cell function”,。本次研究圍繞調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的穩(wěn)定性,，發(fā)現(xiàn)正調(diào)節(jié)分子RNF31通過介導(dǎo)FOXP3蛋白的非經(jīng)典多位點(diǎn)單泛素化來促進(jìn)Treg細(xì)胞關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子FOXP3的穩(wěn)定性以及Treg細(xì)胞的功能,。
FOXP3+ 調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞是 CD4+ T 細(xì)胞的其中一個(gè)類群，維持機(jī)體的自身免疫耐受和免疫平衡,。X 染色體上編碼的轉(zhuǎn)錄因子 FOXP3 對(duì)于維持中樞免疫系統(tǒng)和外周免疫系統(tǒng)的Treg細(xì)胞的發(fā)育和功能是必須的,。一旦失去FOXP3蛋白的表達(dá)后，Treg細(xì)胞變得不穩(wěn)定并且獲得了效應(yīng)T細(xì)胞的一些細(xì)胞特性,。相反,，獲得FOXP3 蛋白表達(dá)的效應(yīng) T 細(xì)胞也會(huì)獲得類似于 Treg 細(xì)胞的一些表型,。FOXP3 蛋白的表達(dá)受到蛋白生成和蛋白降解速率雙方面調(diào)節(jié)。現(xiàn)有報(bào)道稱,，TGF-β,，IL-2 和TCR 刺激都可以促進(jìn) FOXP3 的轉(zhuǎn)錄從而促進(jìn) FOXP3 的蛋白表達(dá)。除了轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié),，F(xiàn)OXP3 蛋白的翻譯后修飾（如泛素化,，磷酸化和乙酰化）也可以影響 FOXP3 蛋白的表達(dá)水平,。
圍繞這一重要問題,，上海市免疫學(xué)研究所李斌課題組與上海交大醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院胃腸外科趙剛課題組密切合作，發(fā)現(xiàn)線性泛素連接酶RNF31與FOXP3蛋白直接相互作用并且促進(jìn)FOXP3 蛋白的穩(wěn)定性,。分子機(jī)制上,，泛素連接酶RNF31通過介導(dǎo)非經(jīng)典的FOXP3蛋白的多位點(diǎn)單泛素化來促進(jìn)FOXP3蛋白的穩(wěn)定性。同時(shí),，被敲低RNF31蛋白水平的Treg細(xì)胞下調(diào)FOXP3蛋白,，而且獲得類似Ⅰ型效應(yīng)T細(xì)胞（Th1 cell）的表型。當(dāng)RNF31的蛋白表達(dá)水平上升時(shí),， FOXP3的蛋白水平隨之升高,，Treg細(xì)胞的抑制功能更加強(qiáng)大,。最后,，通過與外周血和正常組織（胃）浸潤的Treg細(xì)胞相比，泛素連接酶RNF31在腫瘤組織（胃）浸潤的Treg中表達(dá)量更高,，而且腫瘤微環(huán)境Treg細(xì)胞中高表達(dá)RNF31蛋白的病人預(yù)后更差,。這項(xiàng)研究不僅闡述了泛素連接酶RNF31介導(dǎo)Treg細(xì)胞穩(wěn)定性的分子機(jī)制，還為發(fā)掘潛在的胃癌免疫治療靶點(diǎn)奠定理論基礎(chǔ),。
上海市免疫學(xué)研究所李斌課題組,，長年從事調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及Th17細(xì)胞功能及調(diào)控研究，近年來的研究重點(diǎn)是疾?。[瘤,、自身免疫性疾病、感染等）狀態(tài)下T細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制研究,。上海交大醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院胃腸外科趙剛課題組長期從事胃癌的臨床診療及發(fā)病機(jī)制研究,。兩個(gè)課題組通力合作，積極分析胃癌浸潤T細(xì)胞特別是Treg細(xì)胞的表型及功能特點(diǎn),，力爭(zhēng)為胃癌的臨床治療提供新的靶點(diǎn)及可開發(fā)藥物,。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生朱福香，碩士研究生伊剛以及仁濟(jì)醫(yī)院碩士研究生劉栩是本論文的共同第一作者,。李斌研究員以及仁濟(jì)醫(yī)院趙剛主任為共同通訊作者,。課題受到國自然杰出青年基金項(xiàng)目（NSFC31525008）,，國自然重點(diǎn)項(xiàng)目（NSFC81330072），973項(xiàng)目（2014CB541803,，2014CB541903）等基金支持,。
附圖：調(diào)控機(jī)制示意圖
李斌研究員，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所研究員,、科研副所長,。2016年入職上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院 / 上海市免疫學(xué)研究所，被聘為 “上海交通大學(xué)特聘教授” ,、 “上海市免疫學(xué)研究所余?學(xué)者”,，長期致力于T細(xì)胞免疫調(diào)控與耐受機(jī)理研究。 2011年至今,，李斌課題組在國際學(xué)術(shù)刊物如IMMUNITY,、NAT COMMS、PNAS,、J BIOL CHEM,、J IMMUNOL Cutting Edge、J VIROL,、PLOS PATHOG 等發(fā)表PUBMED收錄論文50余篇,。主要科研方向聚焦于炎癥微環(huán)境下免疫調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能穩(wěn)定性機(jī)理研究。
基于近年來的科研進(jìn)展及成績,，李斌研究員多次受邀在國際學(xué)術(shù)會(huì)議做學(xué)術(shù)報(bào)告,，以及在2016年8月在澳大利亞墨爾本市召開的 International Congress of Immunology 國際免疫學(xué)大會(huì)Treg 部分作為會(huì)議主席。并有幸獲得2015年度國家杰出青年科學(xué)基金生命科學(xué)部免疫學(xué)項(xiàng)目資助和2016年度上海市科委優(yōu)秀學(xué)術(shù)學(xué)科帶頭人（A類）資助,，2016年入選第十一批上海領(lǐng)軍人才項(xiàng)目支持,。
撰稿：朱福香、李 丹
審核：方麗娟,、李 斌
新聞動(dòng)態(tài)
滬公網(wǎng)安備 31009102000053號(hào) 滬ICP備18007527號(hào)-1 郵箱：[email protected]