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（附圖：LC中p38a信號通路調(diào)控IMQ誘導(dǎo)的銀屑病樣皮膚炎癥）

2018年3月13日,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所黃功華課題組在Science Signaling發(fā)表了題為“p38a signaling in Langerhans cells promotes the development of IL-17–producing T cells and psoriasiform skin inflammation”的研究論文,，揭示了朗格漢斯細(xì)胞（LC）p38a信號通路在銀屑病樣皮膚炎癥中的作用機(jī)制,。

銀屑病是多種細(xì)胞共同參與的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，主要病理變化為角質(zhì)形成細(xì)胞過度增生,、炎性細(xì)胞浸潤和新生血管形成,，具有明顯的鱗屑性紅斑，其病理損害不僅表現(xiàn)于皮膚,，還常常累及身體多個(gè)器官,，是一種系統(tǒng)性疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì),，該病在世界范圍內(nèi)的平均患病率約為2%,，在我國其發(fā)病率有逐年上升的趨勢。遺憾的是,，銀屑病的發(fā)病機(jī)制仍不清楚,。大量研究表明，產(chǎn)生IL-17的T細(xì)胞所分泌的細(xì)胞因子,，如IL-17,、TNFa,、IL-23,、IL-22等，與銀屑病的發(fā)病密切相關(guān),。樹突狀細(xì)胞（DC）是目前發(fā)現(xiàn)的抗原遞呈能力最強(qiáng)的固有免疫細(xì)胞,，皮膚DC在銀屑病的發(fā)病進(jìn)程中有至關(guān)重要的作用。有絲分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信號通路是DC感知外源刺激并做出有效免疫應(yīng)答的最重要的細(xì)胞內(nèi)信號通路之一,。MAPK家族的p38a與人類銀屑病易感性相關(guān),，并且其活性在銀屑病患者皮損處顯著上升。

此項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),，咪喹莫特（IMQ）處理過的小鼠皮膚DC中p38a的磷酸化水平明顯上升,，并且在DC中特異性敲除p38a能減輕小鼠IMQ誘導(dǎo)的銀屑病樣疾病的嚴(yán)重程度，表現(xiàn)為耳朵厚度增加的減少,、疾病的臨床評分降低,、表皮增厚減少、炎癥細(xì)胞的浸潤減少,、皮膚組織中銀屑病相關(guān)基因的表達(dá)水平降低,、皮膚和引流淋巴結(jié)中CD4 T細(xì)胞和gd T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17減少等,。皮膚DC主要包括表皮LC和真皮DC（dDC）。利用LC對輻照耐受而dDC對輻照不耐受的特性構(gòu)建嵌合鼠,，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明是LC而不是dDC中p38a活性對銀屑病的發(fā)生發(fā)展具有調(diào)控作用,。在分子機(jī)制研究中，體內(nèi),、體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示p38a缺失的LC中IL-23的表達(dá)量明顯受到抑制,，進(jìn)而影響gd T細(xì)胞分泌IL-17，從而導(dǎo)致銀屑病的發(fā)病減輕,，而p38a在dDC缺失并不影響IL-23的分泌,。另外，在T細(xì)胞中特異性敲除p38a對小鼠IMQ誘導(dǎo)的銀屑病樣疾病的發(fā)病沒有明顯影響,，顯示在銀屑病的發(fā)病過程中,，p38a具有細(xì)胞作用的特異性。既然LC中p38a對銀屑病的發(fā)病具有重要作用,，那么抑制p38a的活性是否具有潛在的臨床治療價(jià)值呢,？作者在進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)中，對已經(jīng)患有銀屑病樣皮膚炎癥的野生型小鼠腹腔注射p38抑制劑SB203580,，結(jié)果表明抑制p38后,，患病小鼠的疾病得到明顯改善。鑒于p38是細(xì)胞內(nèi)調(diào)控炎癥反應(yīng)的最重要的信號通路之一,，但針對p38的抑制劑由于其作用的無組織器官的選擇性而表現(xiàn)出很大的副作用,，本研究表明以LC p38a信號通路為靶點(diǎn)的免疫干預(yù)有可能是治療銀屑病的一個(gè)有效途徑。

黃功華研究員為本論文通訊作者,，助理研究員鄭婷婷,、碩士研究生趙偉恒和博士后李洪錦為共同第一作者。該研究得到了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所蘇冰教授,、王宏林教授和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院王炳順教授等的大力支持,。此項(xiàng)研究得到了國家自然科學(xué)基金委、973計(jì)劃,、上海市高校特聘教授計(jì)劃,、上海市衛(wèi)計(jì)委青年項(xiàng)目和上海市科委揚(yáng)帆計(jì)劃的資助。

論文鏈接：

http://stke.sciencemag.org/content/11/521/eaao1685

黃功華研究員及課題組簡介：

黃功華,，研究員,，博士生導(dǎo)師，上海市免疫學(xué)研究所2013年海外引進(jìn)課題組長（PI）,。2007年博士畢業(yè)于中山大學(xué),，2007-2013年在美國St. Jude兒童研究醫(yī)院作博士后，長期致力于DC-T細(xì)胞信號網(wǎng)路調(diào)控自身免疫性疾病相關(guān)研究工作,。2013年入選上海高校特聘教授,。2007年至今已在國際知名學(xué)術(shù)期刊Nature Immunology,、Immunity、PNAS等發(fā)表論文18篇,。

黃功華課題組主要從分子,、細(xì)胞及動(dòng)物模型水平研究在生理或病理?xiàng)l件下DC信號通路對T淋巴細(xì)胞分化發(fā)育的調(diào)控及其在T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥和自身免疫性疾病（如銀屑病,、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,、強(qiáng)制性脊柱炎、哮喘,、腸炎及腸炎相關(guān)結(jié)腸癌等）中的作用,，研究成果將為以DC信號通路分子為靶點(diǎn)的T細(xì)胞依賴的自身免疫性疾病的臨床治療奠定理論基礎(chǔ)。