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近日，《自然（Nature）》子刊《自然通訊 (Nature Communications) 》同時(shí)在線(xiàn)發(fā)表了醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所王宏林教授課題組的兩篇研究論文。論文題目分別為“MicroRNA-31 Negatively Regulates Peripherally Derived Regulatory T Cell Generation by Repressing Retinoic Acid-Inducible Protein 3”和“NF-kB-Induced MicroRNA-31 Promotes Epidermal Hyperplasia by Repressing Protein Phosphatase 6 in Psoriasis”。這兩篇論文分別揭示了微小RNA(microRNA, miR)-31在多發(fā)性硬化和銀屑病發(fā)生發(fā)展中的作用及其分子機(jī)制，為自身免疫性疾病的治療提供重要理論基礎(chǔ)。

自身免疫性疾病是由于機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身組織器官發(fā)生了免疫應(yīng)答并造成組織損傷和功能障礙的一類(lèi)疾病。目前，各類(lèi)自身免疫性疾病患者約占人群的5-7%。其中，多發(fā)性硬化（Multiple Sclerosis，MS）和銀屑病（Psoriasis）由于高致死率或反復(fù)發(fā)作、需長(zhǎng)期服藥，成為自身免疫疾病領(lǐng)域研究熱點(diǎn)。MicroRNA是一類(lèi)短的非編碼RNA。它們通過(guò)靶向mRNA抑制靶基因表達(dá)，發(fā)揮重要的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控作用。近來(lái)研究表明自身免疫疾病中存在異常microRNA表達(dá)，提示microRNA可能參與自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。

博士研究生張凌云等在導(dǎo)師王宏林教授的指導(dǎo)下，發(fā)現(xiàn)在CD4⁺ T 細(xì)胞中條件性剔除 miR-31，可以促進(jìn)多發(fā)性硬化的小鼠模型外周調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生，進(jìn)而減緩多發(fā)性硬化病的發(fā)生發(fā)展。進(jìn)一步的研究表明，miR-31 通過(guò)靶向 G蛋白偶聯(lián)受體家族中的Gprc5a的 3’UTR 區(qū)域發(fā)揮其生物學(xué)作用。他們通過(guò) Gprc5a^-/-基因敲除小鼠的活體研究，發(fā)現(xiàn) Gprc5a 缺失后，na?ve CD4⁺ T細(xì)胞向誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化能力減弱，并且會(huì)加重多發(fā)性硬化病的發(fā)生發(fā)展，提出miR-31可以通過(guò)靶向Gprc5a負(fù)向調(diào)節(jié)外周調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化。這一發(fā)現(xiàn)揭示了表觀(guān)遺傳調(diào)控調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的新機(jī)制，可能為包括多發(fā)性硬化病在內(nèi)的自身免疫性疾病的臨床治療提供新的靶標(biāo)。

在另一項(xiàng)研究中，博士研究生嚴(yán)莎、徐臻堯、樓方舟等在導(dǎo)師王宏林教授的指導(dǎo)下，發(fā)現(xiàn)在銀屑病病人和銀屑病小鼠模型中，表皮中高度活化的NF-kB信號(hào)分子促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞中miR-31的轉(zhuǎn)錄進(jìn)而使之呈現(xiàn)高表達(dá)，高表達(dá)的miR-31直接靶向作用于細(xì)胞周期負(fù)向調(diào)控元件Ppp6c，導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞分裂加快進(jìn)而過(guò)度增殖，從而促進(jìn)了銀屑病皮損區(qū)域表皮增生的病理過(guò)程。通過(guò)在小鼠表皮中條件性剔除miR-31，小鼠銀屑病樣皮損減輕，表皮增生狀況緩解，真皮炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)減少。因此，miR-31也是銀屑病治療的潛在靶點(diǎn)。

這兩項(xiàng)研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（編號(hào)：31330026）、國(guó)家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃培育項(xiàng)目（編號(hào)：91029730）和科技部“973項(xiàng)目”（編號(hào)：2014CB541905；編號(hào)：2012CB917100）的資助。