2021年12月7日,，Journal of Clinical Investigation雜志在線發(fā)表了軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院,、國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（鳳凰中心）唐麗/賀福初團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所王靜團(tuán)隊(duì)的合作成果 “ALK1 signaling is required for the homeostasis of Kupffer cells and prevention of bacterial infection”,。該研究揭示了TGF-β超家族成員BMP9&BMP10—ALK1—Smad4信號(hào)軸在維持肝臟定居巨噬細(xì)胞（Kupffer細(xì)胞）組織特異性命運(yùn)和功能中的決定性作用，明確了肝臟微環(huán)境指導(dǎo)肝臟定居巨噬細(xì)胞獲得自我更新和免疫防御功能的分子機(jī)制,。
肝臟定居的Kupffer細(xì)胞作為豐度最高的組織定居巨噬細(xì)胞,，其所處的組織微環(huán)境使Kupffer細(xì)胞獲得了獨(dú)特的基因表達(dá)及功能，在捕獲循環(huán)細(xì)菌,、控制全身性細(xì)菌感染中發(fā)揮至關(guān)重要的作用,。然而肝臟組織微環(huán)境調(diào)控Kupffer細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和功能的分子機(jī)制尚不明確。
在該研究中,，唐麗/賀福初團(tuán)隊(duì)的研究人員發(fā)現(xiàn)肝臟微環(huán)境中信號(hào)分子BMP9&BMP10通過(guò)巨噬細(xì)胞表面受體ALK1及胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子Smad4特異性調(diào)控肝臟巨噬細(xì)胞的命運(yùn)決定,，ALK1的敲除使肝臟巨噬細(xì)胞不能分化為成熟的Kupffer細(xì)胞，失去自我更新能力并不斷丟失,，需要外周單核細(xì)胞的補(bǔ)充,。
為進(jìn)一步解析ALK1信號(hào)缺失后Kupffer細(xì)胞穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)失衡對(duì)Kupffer細(xì)胞具體功能的影響，唐麗/賀福初團(tuán)隊(duì)與上海市免疫學(xué)研究所王靜團(tuán)隊(duì)展開通力合作,。通過(guò)免疫熒光和對(duì)巨噬細(xì)胞的形態(tài)學(xué)分析,，研究人員發(fā)現(xiàn)ALK1缺失后Kupffer細(xì)胞失去原本富集于門靜脈的不對(duì)稱空間分布，細(xì)胞體積和表面積均顯著下降,，并且顯著下調(diào)了捕獲革蘭氏陽(yáng)性菌的主要受體VSIG4,。這提示Kupffer細(xì)胞喪失了有利于其高效捕獲病原體的空間分布，形態(tài)特征和膜表面受體表達(dá),，可能嚴(yán)重?fù)p害了其抵御感染的能力,。研究人員進(jìn)一步利用肝臟活體成像技術(shù)直接觀察小鼠全身性細(xì)菌感染模型中Kupffer細(xì)胞捕獲細(xì)菌的動(dòng)態(tài)過(guò)程,，結(jié)果表明ALK1缺失的小鼠肝臟Kupffer細(xì)胞嚴(yán)重缺乏捕獲循環(huán)細(xì)菌的能力，最終導(dǎo)致小鼠感染后的死亡,。這些發(fā)現(xiàn)闡明了BMP9&BMP10—ALK1—Smad4信號(hào)通路作為肝臟定居巨噬細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和功能維持的分子機(jī)制,，對(duì)巨噬細(xì)胞的免疫防御功能至關(guān)重要，為病理狀態(tài)下肝臟定居巨噬細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失衡造成的全身性細(xì)菌感染提供潛在的治療思路,。
軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院,、國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（鳳凰中心）唐麗研究員和賀福初院士,、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所王靜研究員為論文共同通訊作者,，上海市免疫學(xué)研究所博士生王陽(yáng)為論文共同第一作者。上海市免疫學(xué)研究所顯微成像平臺(tái)為成像實(shí)驗(yàn)提供技術(shù)支持,。
論文鏈接：
https://www.jci.org/articles/view/150489
撰文： 王陽(yáng)
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