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2021年12月01日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所葉幼瓊研究員、美國Texas A&M大學(xué)韓冷教授、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院皮膚科陳翔教授和劉洪教授等研究團(tuán)隊(duì)在The Innovation上發(fā)表題為Profiling of immune features to predict immunotherapy efficacy的原創(chuàng)性論文。該研究系統(tǒng)探討了在原發(fā)性、轉(zhuǎn)移性和 ICB 治療的腫瘤中浸潤免疫細(xì)胞群豐度以及免疫檢查點(diǎn)基因表達(dá)之間的相關(guān)性；揭示了ICB治療受益者的抑制型或激活型的免疫特征在治療后顯著升高，未受益者則沒有升高；構(gòu)建了基于患者治療前后血漿中ILs動(dòng)態(tài)變化的ICB療效預(yù)測(cè)模型。這一研究成果對(duì)于預(yù)測(cè)腫瘤免疫治療患者的長期療效具有深遠(yuǎn)的指導(dǎo)意義。

圖1. 圖文摘要

免疫檢查點(diǎn)阻斷 (Immune Checkpoint Blockade，ICB) 療法在不同癌癥中表現(xiàn)出顯著的臨床益處，但大多數(shù)患者的反應(yīng)率相對(duì)較低，這與腫瘤的免疫微環(huán)境（Tumor Immune Microenvironment，TIME）有密切關(guān)系。TIME 中包括各種具有多樣性和可塑性的免疫細(xì)胞群，同時(shí)有各種激活型和抑制型免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)，這些免疫特征對(duì)于維持體內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的類型、幅度和持續(xù)時(shí)間尤為重要。全面了解腫瘤浸潤免疫細(xì)胞群以及免疫檢查點(diǎn)之間的關(guān)系對(duì)于深入解析腫瘤免疫治療的機(jī)制至關(guān)重要，并有利于我們尋找有效的預(yù)測(cè)ICB治療療效的標(biāo)記物。前人研究揭示腫瘤突變負(fù)荷、新抗原負(fù)荷、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性等可以作為生物標(biāo)志物來預(yù)測(cè)患者對(duì) ICB 治療的反應(yīng)。然而，這些標(biāo)志物主要用于 ICB 治療前的患者評(píng)估，而治療期間的動(dòng)態(tài)變化對(duì)這些生物標(biāo)記的準(zhǔn)確性影響還知之甚少。因此，基于免疫治療的動(dòng)態(tài)過程建立ICB療效預(yù)測(cè)模型在臨床中具有重要意義。

在本項(xiàng)研究中，該團(tuán)隊(duì)利用生物信息學(xué)分析手段系統(tǒng)地解析了癌癥基因組圖譜（The Cancer Genomics Atlas）中包含33 種癌癥，超過1000樣本的轉(zhuǎn)移性腫瘤數(shù)據(jù)集，以及多個(gè)獨(dú)立具有ICB治療數(shù)據(jù)集中14個(gè)激活型和20個(gè)抑制型免疫檢查點(diǎn)表達(dá)之間的成對(duì)相關(guān)性，以及各類免疫細(xì)胞豐度的相關(guān)性，提示這些免疫特征處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)（圖2A-B）。進(jìn)一步比較治療前后TIME中的免疫特征變化，發(fā)現(xiàn)從免疫治療中受益者大多數(shù)免疫檢查點(diǎn)和免疫細(xì)胞群豐度顯著升高，而未受益者則未見明顯變化（圖2C），同時(shí)在治療前受益者和未受益者這些免疫特征并沒有顯著差異，說明ICB治療的獲益與免疫的激活相關(guān)。

圖2. 項(xiàng)目分析流程

臨床上，在兩個(gè)獨(dú)立anti-PD-1肺癌治療隊(duì)列中，檢測(cè)在治療開始后 2個(gè)周期（4-6周）患者血漿中ILs的表達(dá)，建立一種預(yù)測(cè)免疫治療療效的模型（圖2D、圖3A-E），并在不同數(shù)據(jù)集驗(yàn)證模型準(zhǔn)確性（圖3F-H）。該方法是非入侵性的，具有低成本和高效率的特征，能夠在治療早期評(píng)估ICB療效，早于基于影像學(xué)等傳統(tǒng)檢測(cè)方法，是動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)免疫治療療效的新范式。

圖3. 動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)免疫治療療效

這一研究全面闡釋了TIME中免疫特征的動(dòng)態(tài)平衡，揭示ICB治療受益者和未受益者的抑制型或激活型的免疫特征在治療前后的變化，同時(shí)基于治療前后患者血漿中ILs的動(dòng)態(tài)變化構(gòu)建ICB療效預(yù)測(cè)模型。這一研究成果對(duì)于預(yù)測(cè)腫瘤免疫治療患者的長期療效具有指導(dǎo)意義。該動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)模型提高了免疫治療療效預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，在臨床上具有廣泛的適用性。

論文鏈接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(21)00119-3

葉幼瓊研究員及課題組簡介：

葉幼瓊，研究員，博士生導(dǎo)師。2016年博士畢業(yè)于同濟(jì)大學(xué)， 2016-2019年德克薩斯州休斯敦健康科學(xué)中心博士后。2020年1月加入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所，擔(dān)任腫瘤多組學(xué)與腫瘤免疫課題組長（PI）。課題組主要以生物數(shù)據(jù)及信息挖掘?yàn)轵?qū)動(dòng)，圍繞著腫瘤發(fā)生，腫瘤微環(huán)境與腫瘤免疫治療展開研究工作，相關(guān)研究成果以第一（共同）或通訊作者身份發(fā)表在Nature Metabolism、Nature Immunology、Cancer Cell、Nature Communications、Cell Systems等期刊。