北京時(shí)間2022年1月25日零點(diǎn),，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所沈蕾課題組在國(guó)際著名期刊Nature Immunology 在線發(fā)表了題為“Neuropilin-1 mediates lung tissue-specific control of ILC2 function in type 2 immunity”的研究論文,。該研究首次發(fā)現(xiàn)肺組織中TGFβ1誘導(dǎo)的Neuropilin-1（簡(jiǎn)稱(chēng)Nrp1）是ILC2 的肺組織特異性標(biāo)記,。通過(guò)條件性敲除小鼠、細(xì)胞過(guò)繼回輸實(shí)驗(yàn),、高參數(shù)流式和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序等技術(shù),，系統(tǒng)揭示了Nrp1通過(guò)調(diào)控IL-33受體ST2的表達(dá)水平調(diào)節(jié)肺ILC2的活化強(qiáng)度參與肺纖維化發(fā)生發(fā)展的作用和機(jī)制，為Nrp1作為臨床治療肺纖維化的新靶點(diǎn)提供了理論依據(jù)和研究基礎(chǔ),。本項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)組織駐留型ILC2 細(xì)胞具備組織特異性特征,，為靶向特定組織內(nèi)ILC2細(xì)胞，保留其他組織內(nèi)ILC2細(xì)胞免受影響,，從而實(shí)現(xiàn)疾病的精準(zhǔn)治療提供了新思路,。
ILC2（Group 2 Innate Lymphoid Cells），又稱(chēng)為2型固有淋巴樣細(xì)胞,，是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)組織駐留型固有免疫細(xì)胞。基于其定居的部位,，存在高度組織異質(zhì)性,。ILC2的組織特異性特征及其在各組織微環(huán)境中的生理和病理意義尚未得到深入解析。
利用單細(xì)胞測(cè)序和高通量流式細(xì)胞技術(shù),，研究團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)ILC2在肺,、大小腸和胰腺各組織中存在顯著異質(zhì)性，其中肺ILC2特異性表達(dá)Nrp1（圖A）,。為了回答Nrp1在ILC2上的“前世今生”,，何時(shí)出現(xiàn)、因何出現(xiàn)以及存在的意義等問(wèn)題,，研究團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)時(shí)間動(dòng)力學(xué)模型,，過(guò)繼回輸和體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)ILC2是在小鼠出生后受肺組織微環(huán)境中TGFβ1信號(hào)誘導(dǎo)表達(dá)Nrp1,。
圖A. 單細(xì)胞測(cè)序和高通量流式細(xì)胞術(shù)揭示不同組織ILC2差異表達(dá)譜
為進(jìn)一步研究肺ILC2表達(dá)Nrp1的意義,，研究人員構(gòu)建了ILC2特異性缺失Nrp1的小鼠，發(fā)現(xiàn)Nrp1通過(guò)接受病理性的TGFβ1信號(hào)上調(diào)IL-33受體ST2的表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)ILC2活化并分泌2型細(xì)胞因子IL-5和IL-13,，增強(qiáng)2型免疫反應(yīng),，從而加速肺纖維化的進(jìn)程（圖B）。
圖B. Nrp1促進(jìn)ILC2功能進(jìn)而加速肺纖維化的進(jìn)程模式圖
基于上述發(fā)現(xiàn),，研究人員使用靶向Nrp1的小分子抑制劑EG00229治療小鼠肺纖維化,，結(jié)果顯示EG00229可通過(guò)抑制ILC2的功能，顯著減少肺部膠原沉積和減緩肺纖維化的進(jìn)程,、降低肺纖維化的致死率,。同樣，人體研究也發(fā)現(xiàn)TGFβ1信號(hào)可以誘導(dǎo)人ILC2上的NRP1 表達(dá),，肺纖維化病人ILC2 上的NRP1表達(dá)水平顯著升高,，并且EG00229能夠在體外實(shí)驗(yàn)中抑制人肺組織ILC2的激活，這些結(jié)果為開(kāi)展以Nrp1為靶點(diǎn)治療肺纖維化的臨床轉(zhuǎn)化研究奠定了基礎(chǔ),。
上海市免疫學(xué)研究所博士生章晶晶和中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士后邱金馨為該研究論文的共同第一作者,，通訊作者為上海市免疫學(xué)研究所沈蕾研究員、中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所邱菊研究員,、上海市胸科醫(yī)院何斌教授,。本研究在上海市免疫學(xué)研究所蘇冰所長(zhǎng)、中國(guó)疾病預(yù)防控制中心寄生蟲(chóng)病預(yù)防控制所（國(guó)家熱帶病研究中心）曹建平副所長(zhǎng),、上海市胸科醫(yī)院周文勇副主任醫(yī)師,、上海市肺科醫(yī)院胡學(xué)飛副主任醫(yī)師、復(fù)旦大學(xué)米文麗副教授鼎力協(xié)作下完成,。特別感謝清華大學(xué)郭曉歡研究員對(duì)該工作的大力幫助,。本研究受到科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃,、國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助和上海市免疫學(xué)研究所公共技術(shù)平臺(tái),、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院動(dòng)科部的支持,。
沈蕾研究員團(tuán)隊(duì)正在開(kāi)展關(guān)于固有淋巴樣細(xì)胞調(diào)控器官特異性免疫應(yīng)答的生理病理意義及臨床轉(zhuǎn)化研究，歡迎感興趣的研究生和博士后加盟,！請(qǐng)郵件聯(lián)系：[email protected],。
【通訊作者簡(jiǎn)介】
沈蕾，研究員,，博士生導(dǎo)師,。南京醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系本科，病原生物學(xué)系博士畢業(yè),。獲美國(guó)國(guó)防部前列腺癌項(xiàng)目博士后獎(jiǎng)學(xué)金資助,，在貝勒醫(yī)學(xué)院進(jìn)行博士后訓(xùn)練。隨后加入斯坦福大學(xué)Edgar Engleman 實(shí)驗(yàn)室擔(dān)任高級(jí)科學(xué)家,。2013年加入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所,，擔(dān)任課題組長(zhǎng)。入選海外高層次青年人才,，上海市浦江人才,。課題組研究方向聚焦固有淋巴樣細(xì)胞與疾病，近來(lái)相關(guān)工作以第一/通訊作者發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊包括Cancer Cell（2021）,、Science Translational Medicine (2021),、Frontiers in Immunology (2021，2019),、Mucosal Immunology (2021),、Cell Reports Medicine (2021) 等雜志。
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