2022年6月14日,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所吳學(xué)鋒課題組等在國際學(xué)術(shù)期刊Cell Reports在線發(fā)表題為 “Vps33B controls Treg cell suppressive function through inhibiting lysosomal nutrient sensing complex-mediated mTORC1 activation” 的研究論文，研究揭示了囊泡蛋白33B（Vps33B）在通過維持內(nèi)體/溶酶體系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)來調(diào)控氨基酸信號依賴的mTORC1通路的激活和細(xì)胞代謝，從而維持調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制功能,。
調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞在維持免疫穩(wěn)態(tài)和控制免疫耐受中不可或缺。但Treg細(xì)胞的免疫抑制作用,，既能防御人體發(fā)生自身免疫性疾病,，又能抑制抗腫瘤免疫促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，間接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖,。因此在抗腫瘤免疫中,，如何降低Treg細(xì)胞的抑制功能非常關(guān)鍵。Treg細(xì)胞的抑制功能受到mTORC1通路的嚴(yán)密調(diào)控,，mTORC1通路的抑制或過度激活均影響Treg細(xì)胞的穩(wěn)定性和功能,。Treg細(xì)胞中mTORC1的過度激活會促使糖酵解水平升高，這會導(dǎo)致Treg標(biāo)志性分子Foxp3水平降低,，增強Treg細(xì)胞的不穩(wěn)定性并使其向效應(yīng)T細(xì)胞轉(zhuǎn)化,，致使炎癥條件下Treg細(xì)胞抑制功能的喪失，然而mTORC1激活的動態(tài)和負(fù)調(diào)控機制仍不清楚,。真核細(xì)胞中高度有序的內(nèi)溶酶體系統(tǒng)對于細(xì)胞營養(yǎng)感應(yīng)至關(guān)重要,。近年來多項研究表明Vps33B介導(dǎo)內(nèi)體/溶酶體系統(tǒng)中的囊泡運輸以及外泌體分泌，由此對肝臟,、造血,、腫瘤的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響，但該蛋白及其所調(diào)控的內(nèi)體/溶酶體系統(tǒng)如何控制Treg細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)和功能仍未知,。
本項研究表明,，Vps33B特異性缺失導(dǎo)致Treg細(xì)胞抑制功能缺陷并出現(xiàn)效應(yīng)型T細(xì)胞表型,，Treg抑制功能缺乏會導(dǎo)致小鼠T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)紊亂和T細(xì)胞效應(yīng)性增強，從而使小鼠抗腫瘤免疫增強,。機制方面,，Vps33B與位于晚期內(nèi)體/溶酶體上的mTORC1招募、激活必備元件——溶酶體營養(yǎng)感應(yīng)復(fù)合物（LYNUS）結(jié)合,，促進(jìn)晚期內(nèi)體和溶酶體融合,，清除含有LYNUS的晚期內(nèi)體/溶酶體，從而抑制mTORC1的激活,。Treg細(xì)胞中Vps33B的缺失導(dǎo)致內(nèi)體溶酶體融合受阻,，進(jìn)而導(dǎo)致LYNUS積累，使得mTORC1過度激活,、糖酵解代謝水平上調(diào),、Foxp3表達(dá)水平和免疫抑制功能下降。綜上所述,，Vps33B通過維持內(nèi)體/溶酶體穩(wěn)態(tài)來調(diào)控氨基酸信號依賴的mTORC1的激活和細(xì)胞代謝,，從而維持Treg細(xì)胞的抑制功能。該研究揭示靶向Treg細(xì)胞中的Vps33B是臨床上提高抗腫瘤免疫力的潛在治療策略,。
上海市免疫學(xué)研究所2017級直博生項鴻睿是本研究論文的第一作者,，通訊作者為上海市免疫學(xué)研究所的吳學(xué)鋒研究員、鄒強研究員和上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院劉俊嶺研究員,。本研究得到國家重點研發(fā)計劃干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化專項,、國家自然科學(xué)基金、上海市科委項目,、細(xì)胞分化與凋亡教育部重點實驗室和上海市細(xì)胞穩(wěn)態(tài)調(diào)控與疾病前沿科學(xué)研究基地等的支持,，上海市免疫學(xué)研究所及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院公共技術(shù)平臺和動物科學(xué)部提供支持。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王正廷副主任醫(yī)師,、上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院鐘清研究員,、上海市免疫學(xué)研究所葉幼瓊研究員、陳磊研究員及課題組成員等提供幫助,。
研究模型圖：Vps33B缺失導(dǎo)致Treg細(xì)胞內(nèi)體溶酶體融合受阻,，進(jìn)而促使溶酶體營養(yǎng)感應(yīng)復(fù)合物 (LYNUS) 積累，mTORC1過度激活,、糖酵解代謝水平上調(diào),、Foxp3表達(dá)和免疫抑制功能下降,。
課題組簡介：課題組長吳學(xué)鋒,，入選國家高層次人才計劃青年項目。南開大學(xué)學(xué)士,、碩士,、美國賓州州立大學(xué)免疫學(xué)博士,。美國德克薩斯大學(xué)M.D.安德森癌癥中心、加州大學(xué)圣地亞哥分校博士后,。加入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所前在美國知名制藥公司擔(dān)任Senior Scientist,，從事癌癥免疫藥物開發(fā)研究。課題組以開發(fā)治療免疫疾病和癌癥的藥物和新策略為目標(biāo),，聚焦連接炎癥和腫瘤的細(xì)胞和分子機制,，開展以下研究：1. 研究巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞免疫代謝調(diào)控機制（European Journal of Immunology, 2022; Journal of Immunology, 2021; Theranostics, 2021）；2. 探討應(yīng)激反應(yīng)對T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞代謝穩(wěn)態(tài)和抗腫瘤免疫力的調(diào)控（Cell Reports, 2022; Nature Communications, 2021）,；3. 闡述腫瘤細(xì)胞來源的信號如何調(diào)控其微環(huán)境中的免疫細(xì)胞和免疫反應(yīng)以探究腫瘤轉(zhuǎn)移機制,。課題組得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金,、上海市科委項目等的經(jīng)費支持,，面向海內(nèi)外招聘博士后，將提供上海地區(qū)具有競爭力的待遇,、一流的研究平臺和良好的發(fā)展前景,。熱忱歡迎青年才俊聯(lián)系加入課題組。（實驗室網(wǎng)頁：http://dripwizz.com/sii/info/1053/2087.htm,；電子郵箱：[email protected]）,。
課題組發(fā)表文章（2021年至今）：
1.Hongrui Xiang, Yuexiao Tao, Zhenyan Jiang, Xian Huang, Huizi Wang, Wei Cao, Jia Li, Rui Ding, Mingyi Shen, Ru Feng, Linsen Li, Chenyang Guan, Jiamin Liu, Jun Ni, Lei Chen, Zhengting Wang, Youqiong Ye, Qing Zhong, Junling Liu,* Qiang Zou,* and Xuefeng Wu* Vps33B controls Treg cell suppressive function through inhibiting lysosomal nutrient sensing complex-mediated mTORC1 activation. Cell Reports (2022), https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110943
2. Wang D#, Yuan T#, Liu J#, Wen Z, Shen Y, Tang J, Wang Z*, Wu X*. ATG16L2 inhibits NLRP3 inflammasome activation through promoting ATG5-12-16L1 complex assembly and autophagy. Eur J Immunol. 2022 Apr 15. doi: 10.1002/eji.202149764. PMID: 35426127
3. Kim MC#, Borcherding N#, Ahmed KK#, Voigt AP#, Vishwakarma A, Kolb R, Kluz PN, Pandey G, De U, Drashansky T, Helm EY, Zhang X, Gibson-Corley KN, Klesney-Tait J, Zhu Y, Lu J, Lu J, Huang X, Xiang H, Cheng J, Wang D, Wang Z, Tang J, Hu J, Wang Z, Liu H, Li M, Zhuang H, Avram D, Zhou D, Bacher R, Zheng SG, Wu X*, Zakharia Y*, Zhang W*. CD177 modulates the function and homeostasis of tumor-infiltrating regulatory T cells. Nat Commun. 2021; 12(1):5764. PMID: 34599187
4. Ni J, Guan C, Liu H, Huang X, Yue J, Xiang H, Jiang Z, Tao Y, Cao W, Liu J, Wang Z, Wang Y*, Wu X*. Ubc13 promotes K63-linked poly-ubiquitination of NLRP3 to activate inflammasome. Journal of Immunology 2021; 206(10):2376-2385. PMID: 33893171
5. Guan C, Huang X, Yue J, Xiang H, Shaheen S, Jiang Z, Tao Y, Tu J, Liu Z, Yao Y, Yang W, Hou Z, Liu J, Yang XD, Zou Q, Su B, Liu Z, Ni J*, Cheng J*, Wu X*. SIRT3-mediated deacetylation of NLRC4 promotes inflammasome activation. Theranostics 2021; 11(8):3981-3995. PMID: 33664876
原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)00725-2
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