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B細(xì)胞反應(yīng)可分為前生發(fā)中心(pre-Germinal Center，pre-GC)反應(yīng)階段、生發(fā)中心(Germinal Center，GC)反應(yīng)階段和免疫記憶召回階段。當(dāng)機(jī)體接觸疫苗或外源性病原體等T細(xì)胞依賴的抗原后，獲得T細(xì)胞輔助信號(hào)的活化B細(xì)胞可以迅速增殖并分化成短壽漿細(xì)胞、GC不依賴的記憶B細(xì)胞以及GC B細(xì)胞。GC B細(xì)胞在經(jīng)歷增殖與體細(xì)胞高頻突變等過程后最終分化成長(zhǎng)壽漿細(xì)胞與GC依賴的記憶B細(xì)胞。當(dāng)記憶B細(xì)胞再次受到相同抗原刺激時(shí)又可迅速分化成漿細(xì)胞或再次進(jìn)入GC反應(yīng)。了解B細(xì)胞分化命運(yùn)的調(diào)控機(jī)制對(duì)疫苗的研發(fā)、解釋疫苗的療效以及自身免疫性疾病的治療都具有重大的意義。B細(xì)胞對(duì)抗原的親和力、T細(xì)胞的輔助信號(hào)以及細(xì)胞分化關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)是調(diào)控B細(xì)胞分化命運(yùn)的關(guān)鍵。目前，關(guān)于pre-GC階段漿細(xì)胞與GC B細(xì)胞分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的研究較為清楚，但是記憶B細(xì)胞分化關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子尚不明確。

轉(zhuǎn)錄因子Bach2可在多種免疫細(xì)胞中表達(dá)，特別是B淋巴細(xì)胞，但是關(guān)于Bach2在體液免疫的早期階段對(duì)B細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控的精確功能從未被報(bào)道過。本項(xiàng)工作發(fā)現(xiàn)當(dāng)B細(xì)胞的BCR與CD40被激活后，可通過mTOCR1/eIF4A依賴的翻譯途徑瞬時(shí)上調(diào)Bach2的蛋白表達(dá)，促進(jìn)活化B細(xì)胞向記憶B細(xì)胞與GC B細(xì)胞分化。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，Bach2主要通過抑制Irf4-Prdm1軸來(lái)發(fā)揮這些功能。同時(shí)，BCR與CD40信號(hào)激活后上調(diào)的IRF4與Bach2蛋白抑制活化B細(xì)胞及其子代細(xì)胞Bach2 mRNA轉(zhuǎn)錄。記憶B細(xì)胞因抗原刺激史誘導(dǎo)的Bach2轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)決定了其在二次免疫應(yīng)答時(shí)向GC B細(xì)胞或漿細(xì)胞分化的命運(yùn)。本研究加深了對(duì)早期B細(xì)胞反應(yīng)轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的理解，為自身免疫性疾病的治療以及疫苗的研發(fā)提供了新的思路。

研究模型圖
B細(xì)胞受體親和力調(diào)控Bach2蛋白和mRNA動(dòng)態(tài)表達(dá)，進(jìn)而影響早期B細(xì)胞分化命運(yùn)和免疫記憶過程

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所2019級(jí)博士生胡倩雯和2019級(jí)直博生徐婷婷是本論文的共同第一作者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所黃傳新研究員、美國(guó)康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院Ari Melnick教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所張文倩助理研究員為共同通訊作者。該項(xiàng)研究得到了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院李福彬研究員、李華兵研究員和鄭俊克研究員，以及仁濟(jì)醫(yī)院沈南教授等的大力支持，并獲得國(guó)家高層次青年人才計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院和上海市免疫學(xué)研究所啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)等基金支持。

黃傳新研究員目前擔(dān)任上海市免疫學(xué)研究所課題組長(zhǎng)，長(zhǎng)期致力于淋巴細(xì)胞發(fā)育與惡變的轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳學(xué)機(jī)制的研究，為闡明自身免疫性疾病和B細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病機(jī)制提供新的理論根據(jù)及治療靶點(diǎn)。最近幾年，在國(guó)際學(xué)術(shù)刊物如Nat Commun, Cell Reports, Autophagy, JI, JBC等學(xué)術(shù)期刊發(fā)表多篇通訊及共同通訊作者論文。獲得國(guó)家高層次青年人才計(jì)劃、科技部重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目和國(guó)家自然科學(xué)基金等資助。