調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）是一類調(diào)控體內(nèi)免疫平衡的T細(xì)胞亞群，其特征為高表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子FOXP3,。Treg細(xì)胞數(shù)量或功能異常直接影響疾病的發(fā)生發(fā)展,，如自身免疫病、代謝性疾病和癌癥,。結(jié)直腸腫瘤中Treg至少存在兩種亞群即FOXP3high Treg和FOXP3low Treg,，且亞群的比例與患者預(yù)后相關(guān)。已有研究結(jié)果表明,，結(jié)直腸腫瘤浸潤(rùn)Treg細(xì)胞高表達(dá)免疫檢查點(diǎn)蛋白如PD-L1,、PD-L2和TIGIT，呈現(xiàn)出更強(qiáng)的免疫抑制能力,。目前在臨床上尚無(wú)獲批的特異性靶向腫瘤浸潤(rùn)Treg細(xì)胞的免疫治療策略,。
李斌課題組與黨永軍課題組等合作，篩選發(fā)現(xiàn)了包括沒食子酸在內(nèi)的31個(gè)小分子化合物可以下調(diào)Treg關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子FOXP3的表達(dá),。沒食子酸廣泛存在于農(nóng)產(chǎn)品中,，例如香蕉、檸檬,、葡萄和茶葉等,，其提取純化工藝也相對(duì)成熟。在人體內(nèi),，沒食子酸也可由兩種益生菌（枯草芽孢桿菌和植物乳酸桿菌）產(chǎn)生,。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，腸道內(nèi)分解沒食子酸的鏈球菌可促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展,。因此,，沒食子酸可能是一個(gè)同結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的重要腸道代謝物，但沒食子酸如何影響Treg細(xì)胞功能機(jī)制尚不清晰,。本研究發(fā)現(xiàn),，沒食子酸通過下調(diào)Treg細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子STAT3的磷酸化水平從而限制其入核，并減少其在Usp21基因啟動(dòng)子上的結(jié)合,。此外,，李斌課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，Usp21作為去泛素化酶可以在翻譯后修飾水平調(diào)節(jié)FOXP3蛋白穩(wěn)定性,。本研究進(jìn)一步證實(shí)了沒食子酸通過抑制Usp21表達(dá)來下調(diào)FOXP3蛋白水平,，并誘導(dǎo)FOXP3lo Treg細(xì)胞表達(dá)I型炎癥因子IFN-γ，從而誘導(dǎo)T-helper-1-like Treg細(xì)胞生成（圖1）。體內(nèi)小鼠MC38（結(jié)直腸癌細(xì)胞系）皮下移植瘤模型和AOM-DSS誘導(dǎo)自發(fā)結(jié)直腸癌模型均證實(shí),，沒食子酸可以通過靶向Treg細(xì)胞Usp21的表達(dá)來影響Foxp3的蛋白水平,，誘導(dǎo)Th-1-like Treg細(xì)胞生成并削弱其免疫抑制功能，從而減緩結(jié)直腸癌進(jìn)程,。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn),，沒食子酸還可以增強(qiáng)Anti-PD-1免疫檢查點(diǎn)阻斷的抗腫瘤免疫效果。沒食子酸可下調(diào)Treg細(xì)胞中PD-L1蛋白表達(dá),，表明去泛素化酶Usp21可以去泛素化并穩(wěn)定PD-L1蛋白,，揭示了沒食子酸調(diào)控Treg細(xì)胞可塑性及功能的另一可能作用機(jī)制。
圖1. 天然產(chǎn)物沒食子酸抑制Usp21基因轉(zhuǎn)錄并促進(jìn)Th-1-like Treg細(xì)胞分化,。
綜上所述,，沒食子酸通過抑制Usp21的表達(dá)，調(diào)節(jié)PD-L1和FOXP3兩種蛋白的穩(wěn)定性,，誘導(dǎo)Th-1-like Treg細(xì)胞的生成,，從而改變腫瘤的免疫抑制環(huán)境并減緩結(jié)直腸癌進(jìn)程。本項(xiàng)研究為結(jié)直腸癌臨床治療提供了潛在靶向腫瘤浸潤(rùn)Treg細(xì)胞的免疫聯(lián)合治療新策略和新思路,。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所,、瑞金醫(yī)院免疫與疾病中心李斌研究員、上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院李揚(yáng)揚(yáng)研究員和上海長(zhǎng)征醫(yī)院腫瘤科臧遠(yuǎn)勝教授為論文的共同通訊作者,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所鄧彪龍博士研究生、上海長(zhǎng)征醫(yī)院腫瘤科楊標(biāo)龍碩士研究生為論文的共同第一作者,。特別感謝重慶醫(yī)科大學(xué)黨永軍課題組和瑞金醫(yī)院李鶴成課題組等合作伙伴分別在小分子化合物篩選及驗(yàn)證等實(shí)驗(yàn)中的熱忱合作和貢獻(xiàn),。
李斌研究員是上海市免疫學(xué)研究所科研副所長(zhǎng)、課題組長(zhǎng),，研究員,、余?學(xué)者、上海交大特聘教授,、瑞金醫(yī)院“廣慈引智教授”,、國(guó)家基金委免疫學(xué)杰青、上海市領(lǐng)軍人才,、上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人,。兼任中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)科學(xué)普及工作委員會(huì)主任委員、中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)免疫細(xì)胞生物學(xué)分會(huì)副會(huì)長(zhǎng),、上海市歐美同學(xué)會(huì)生物醫(yī)藥分會(huì)會(huì)長(zhǎng)；Science Bulletin副主編 (2018),、 European Journal of Immunology執(zhí)行編委會(huì)成員（2020）,、Cellular & Molecular Immunology 編委(2018)。
李斌課題組長(zhǎng)期從事調(diào)節(jié)性T細(xì)胞相關(guān)基礎(chǔ)及臨床基礎(chǔ)研究，近年來在炎癥條件下Treg細(xì)胞功能穩(wěn)定性及組織特異性Treg亞型分化等取得突出成績(jī),。2009年至今,，相關(guān)成果在國(guó)際學(xué)術(shù)刊物如NATURE IMMUNOLOGY、IMMUNITY,、GASTROENTEROLOGY,、NATURE METABOLISM、PNAS,、NAT COMMS,、JITC、J BIOL CHEM,、J IMMUNOL,、J VIROL、PLOS Pathogens ,、EMBO Rep 等發(fā)表通訊及共同通訊70余篇,。先后承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金杰出青年基金、重點(diǎn)項(xiàng)目,、中美及中波國(guó)際合作項(xiàng)目,、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃子課題負(fù)責(zé)人等多項(xiàng)重要科研任務(wù)。
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