調節(jié)性T細胞（Treg）是一類調控體內免疫平衡的T細胞亞群，其特征為高表達轉錄因子FOXP3。Treg細胞數(shù)量或功能異常直接影響疾病的發(fā)生發(fā)展，如自身免疫病、代謝性疾病和癌癥。結直腸腫瘤中Treg至少存在兩種亞群即FOXP3high Treg和FOXP3low Treg，且亞群的比例與患者預后相關。已有研究結果表明，結直腸腫瘤浸潤Treg細胞高表達免疫檢查點蛋白如PD-L1、PD-L2和TIGIT，呈現(xiàn)出更強的免疫抑制能力。目前在臨床上尚無獲批的特異性靶向腫瘤浸潤Treg細胞的免疫治療策略。
李斌課題組與黨永軍課題組等合作，篩選發(fā)現(xiàn)了包括沒食子酸在內的31個小分子化合物可以下調Treg關鍵轉錄因子FOXP3的表達。沒食子酸廣泛存在于農產品中，例如香蕉、檸檬、葡萄和茶葉等，其提取純化工藝也相對成熟。在人體內，沒食子酸也可由兩種益生菌（枯草芽孢桿菌和植物乳酸桿菌）產生。有報道發(fā)現(xiàn)，腸道內分解沒食子酸的鏈球菌可促進結直腸癌發(fā)生發(fā)展。因此，沒食子酸可能是一個同結直腸癌發(fā)生發(fā)展密切相關的重要腸道代謝物，但沒食子酸如何影響Treg細胞功能機制尚不清晰。本研究發(fā)現(xiàn)，沒食子酸通過下調Treg細胞中轉錄因子STAT3的磷酸化水平從而限制其入核，并減少其在Usp21基因啟動子上的結合。此外，李斌課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，Usp21作為去泛素化酶可以在翻譯后修飾水平調節(jié)FOXP3蛋白穩(wěn)定性。本研究進一步證實了沒食子酸通過抑制Usp21表達來下調FOXP3蛋白水平，并誘導FOXP3lo Treg細胞表達I型炎癥因子IFN-γ，從而誘導T-helper-1-like Treg細胞生成（圖1）。體內小鼠MC38（結直腸癌細胞系）皮下移植瘤模型和AOM-DSS誘導自發(fā)結直腸癌模型均證實，沒食子酸可以通過靶向Treg細胞Usp21的表達來影響Foxp3的蛋白水平，誘導Th-1-like Treg細胞生成并削弱其免疫抑制功能，從而減緩結直腸癌進程。同時本研究發(fā)現(xiàn)，沒食子酸還可以增強Anti-PD-1免疫檢查點阻斷的抗腫瘤免疫效果。沒食子酸可下調Treg細胞中PD-L1蛋白表達，表明去泛素化酶Usp21可以去泛素化并穩(wěn)定PD-L1蛋白，揭示了沒食子酸調控Treg細胞可塑性及功能的另一可能作用機制。
圖1. 天然產物沒食子酸抑制Usp21基因轉錄并促進Th-1-like Treg細胞分化。
綜上所述，沒食子酸通過抑制Usp21的表達，調節(jié)PD-L1和FOXP3兩種蛋白的穩(wěn)定性，誘導Th-1-like Treg細胞的生成，從而改變腫瘤的免疫抑制環(huán)境并減緩結直腸癌進程。本項研究為結直腸癌臨床治療提供了潛在靶向腫瘤浸潤Treg細胞的免疫聯(lián)合治療新策略和新思路。
上海交通大學醫(yī)學院上海市免疫學研究所、瑞金醫(yī)院免疫與疾病中心李斌研究員、上海科技大學生命科學與技術學院李揚揚研究員和上海長征醫(yī)院腫瘤科臧遠勝教授為論文的共同通訊作者，上海交通大學醫(yī)學院上海市免疫學研究所鄧彪龍博士研究生、上海長征醫(yī)院腫瘤科楊標龍碩士研究生為論文的共同第一作者。特別感謝重慶醫(yī)科大學黨永軍課題組和瑞金醫(yī)院李鶴成課題組等合作伙伴分別在小分子化合物篩選及驗證等實驗中的熱忱合作和貢獻。
李斌研究員是上海市免疫學研究所科研副所長、課題組長，研究員、余?學者、上海交大特聘教授、瑞金醫(yī)院“廣慈引智教授”、國家基金委免疫學杰青、上海市領軍人才、上海市優(yōu)秀學科帶頭人。兼任中國細胞生物學學會科學普及工作委員會主任委員、中國細胞生物學學會免疫細胞生物學分會副會長、上海市歐美同學會生物醫(yī)藥分會會長；Science Bulletin副主編 (2018)、 European Journal of Immunology執(zhí)行編委會成員（2020）、Cellular & Molecular Immunology 編委(2018)。
李斌課題組長期從事調節(jié)性T細胞相關基礎及臨床基礎研究，近年來在炎癥條件下Treg細胞功能穩(wěn)定性及組織特異性Treg亞型分化等取得突出成績。2009年至今，相關成果在國際學術刊物如NATURE IMMUNOLOGY、IMMUNITY、GASTROENTEROLOGY、NATURE METABOLISM、PNAS、NAT COMMS、JITC、J BIOL CHEM、J IMMUNOL、J VIROL、PLOS Pathogens 、EMBO Rep 等發(fā)表通訊及共同通訊70余篇。先后承擔國家自然科學基金杰出青年基金、重點項目、中美及中波國際合作項目、國家重點研發(fā)計劃子課題負責人等多項重要科研任務。
原文地址: https://jitc.bmj.com/content/10/7/e004037
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