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γδT細(xì)胞是一類主要存在于在粘膜組織中的T細(xì)胞亞群,，在免疫監(jiān)測,、組織穩(wěn)態(tài)及感染免疫等方面發(fā)揮重要作用,。盡管γδT細(xì)胞和αβT細(xì)胞都起源于共同的胸腺T祖細(xì)胞,，但有關(guān)γδT細(xì)胞發(fā)育和分化的調(diào)節(jié)機(jī)制仍知之甚少。N⁶-甲基腺嘌呤（N⁶-Methyladenosine, m⁶A）RNA修飾是存在于真核生物mRNA表觀遺傳修飾中的最普遍化學(xué)修飾之一,，廣泛參與機(jī)體的多種生理和病理過程,。上海市免疫學(xué)研究所李華兵研究員團(tuán)隊致力于RNA表觀遺傳調(diào)控對免疫細(xì)胞發(fā)育、穩(wěn)態(tài)和功能的研究,，近年來陸續(xù)闡明了m⁶A在各類免疫細(xì)胞發(fā)育,、穩(wěn)態(tài)、分化和功能維持中的重要作用和分子機(jī)制^1,2,3,4,5,6,，但m⁶A修飾在胸腺T細(xì)胞早期發(fā)育和T細(xì)胞命運選擇決定中的作用仍然未知,。

本項研究中，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)胸腺T淋巴細(xì)胞中m⁶A去甲基酶ALKBH5缺失（ALKBH5^fl/flLck^Cre）可特異性誘導(dǎo)γδT細(xì)胞的擴(kuò)增,，但并不影響αβT細(xì)胞的發(fā)育和功能,，從而增強(qiáng)對胃腸道鼠傷寒沙門菌感染的保護(hù)。為了證明對小鼠傷寒沙門菌感染的保護(hù)來自于增加的γδT細(xì)胞,，研究團(tuán)隊利用TCRδ^-/-; ALKBH5^fl/flLck^Cre小鼠模型刪除γδT細(xì)胞而保留αβT細(xì)胞,，結(jié)果顯示保護(hù)作用消失。在ALKBH5^fl/fl CD4^Cre小鼠感染模型實驗中也未發(fā)現(xiàn)敲除ALKBH5的αβT細(xì)胞能夠起到保護(hù)作用,，進(jìn)一步排除了ALKBH5^fl/flLck^Cre感染模型實驗中ALKBH5在αβT細(xì)胞的功能,。流式分析發(fā)現(xiàn)，ALKBH5^fl/flLck^Cre小鼠胸腺T淋巴細(xì)胞中ALKBH5的缺失顯著增加了雙陰性（DN）階段（特別是DN2和DN3階段）中γδT前體各個亞群細(xì)胞的比例和數(shù)量,。同時,，體內(nèi)BrdU實驗揭示ALKBH5敲除自胚胎~E14.5時期開始即可顯著促進(jìn)γδT前體細(xì)胞的增殖能力。

Notch信號參與調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的發(fā)育和功能維持⁷,，Notch受體與配體的相互作用參與了T淋巴細(xì)胞分化過程中細(xì)胞命運的決定^8,9,10,11,。在人類中,，Jagged1主要誘導(dǎo)αβT細(xì)胞分化，而Jagged2介導(dǎo)的Notch3激活主要促進(jìn)γδT細(xì)胞的發(fā)育,，并通過阻礙TCRβ形成抑制αβT細(xì)胞的分化⁹,。為了闡明m⁶A調(diào)控γδT細(xì)胞增殖的分子機(jī)制，研究團(tuán)隊結(jié)合先前T細(xì)胞中m⁶A-RIP-Seq數(shù)據(jù),，通過質(zhì)譜分析,、RNA-seq分析、m⁶A-RIP-PCR,、RNA decay等實驗,，證實了ALKBH5缺失增加胸腺T前體細(xì)胞中m⁶A RNA修飾的豐度，并通過促進(jìn)Notch信號關(guān)鍵靶基因Jagged1和Notch2 mRNA的降解來促進(jìn)γδT前體細(xì)胞的增殖（見圖1）,。隨后,，研究團(tuán)隊進(jìn)一步構(gòu)建了Jagged1^fl/flLck^Cre小鼠模型，驗證了Jagged1信號缺失與ALKBH5敲除的表型一致,，均促進(jìn)γδT前體細(xì)胞的增殖,，從而增加了成熟γδT的數(shù)量，進(jìn)而可以更好的保護(hù)小鼠免受胃腸道鼠傷寒沙門菌的感染,。

綜上,，該研究表明ALKBH5介導(dǎo)的m⁶A mRNA修飾通過調(diào)節(jié)Jagged1/Notch2信號通路在胸腺T細(xì)胞早期發(fā)育和T細(xì)胞命運選擇決定中發(fā)揮了重要的檢查點作用，加深了我們對m⁶A在特定微環(huán)境和免疫細(xì)胞中生理學(xué)功能的理解,，揭示了前體T細(xì)胞早期發(fā)育過程中的RNA表觀遺傳學(xué)調(diào)控機(jī)制,。

圖1.m⁶A/ALKBH5通過靶向調(diào)控Jagged1/Notch2信號通路,，在γδT細(xì)胞早期發(fā)育中發(fā)揮重要調(diào)控作用

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所博士后丁陳波和余志斌,，及耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生徐昊為本論文的共同第一作者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院-上海市免疫學(xué)研究所李華兵研究員,、耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Richard Flavell院士,、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院胡偉國教授為該文的共同通訊作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金重點項目,、面上項目以及科技部國家重點研發(fā)計劃等項目的資助,。

李華兵，研究員,，博士生導(dǎo)師,。2002年本科畢業(yè)于南開大學(xué)并于2005年獲得南開大學(xué)碩士學(xué)位，2011年在新澤西州立大學(xué)獲得博士學(xué)位,，2017年在耶魯大學(xué)完成博士后研究,。2017年8月正式入職上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所擔(dān)任課題組長，建立RNA表觀免疫課題組,。最近五年的相關(guān)研究成果以通訊（含共同通訊）作者發(fā)表在國際權(quán)威雜志Nature Immunology,、PNAS,、Cell Research、Science Advances（3篇）,、Nature Communications,、Molecular Cancer和Nature、Immunity,、Cell Reports等一系列雜志上,。作為項目負(fù)責(zé)人主持國家自然科學(xué)基金委國際合作與交流項目（2021）、重點項目（2020）,、面上項目（2020）,、重大研究計劃培育項目（2017）、兩項上海市“科技創(chuàng)新行動計劃”項目（2020）,，獲得科技部重點研發(fā)計劃子課題資助,，并入選國家高層次海外人才青年項目（2017）和上海市“東方學(xué)者”特聘教授等人才項目。

李華兵課題組近年來深入系統(tǒng)地研究RNA修飾如何調(diào)控免疫細(xì)胞的功能以及在腸道炎癥和腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用,，現(xiàn)根據(jù)課題研究的需要,，課題組面向社會公開招聘，歡迎更多優(yōu)秀的人才（包括博士后和技術(shù)員）加入團(tuán)隊共同推進(jìn)課題進(jìn)展,，課題組將為擬加入的成員提供上海地區(qū)具有競爭力的待遇,、一流的研究平臺和良好的發(fā)展前景。課題組更多詳情參考實驗室網(wǎng)頁：https://hua-binglilab.com/,。