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Naïve CD4⁺ T細(xì)胞在接受不同抗原信號刺激時，可被激活并退出靜息狀態(tài)，隨后開始大量克隆擴(kuò)增，并最終分化成為輔助性CD4⁺ T細(xì)胞亞群，廣泛參與多種免疫應(yīng)答進(jìn)程并發(fā)揮相應(yīng)調(diào)控作用。鑒于CD4⁺ T細(xì)胞的重要性，探索不同輔助性CD4⁺ T細(xì)胞亞群發(fā)育及功能一直是領(lǐng)域內(nèi)的研究重點。Naïve CD4⁺ T細(xì)胞從靜息狀態(tài)維持—早期激活—擴(kuò)增—效應(yīng)功能發(fā)揮等不同階段是否可以受到不同RNA化學(xué)修飾的精細(xì)調(diào)控，從而保持免疫穩(wěn)態(tài)以及T細(xì)胞的正常功能，一直是李華兵團(tuán)隊的主要研究方向。

為了明確CD4+ T細(xì)胞激活早期細(xì)胞內(nèi)各種基因表達(dá)的動態(tài)變化，研究團(tuán)隊通過綜合分析多組學(xué)測序結(jié)果，錨定了tRNA上第58位腺嘌呤的甲基化修飾（m1A58）的合成酶—TRMT61A，構(gòu)建了T細(xì)胞中特異性敲除TRMT61A的缺陷鼠，開展了一系列體內(nèi)外生物學(xué)研究。發(fā)現(xiàn)m1A58合成酶TRMT61A的缺失會顯著降低T細(xì)胞在激活后早期應(yīng)激基因的翻譯效率，導(dǎo)致CD4+ T細(xì)胞快速擴(kuò)增受阻，從而在小鼠過繼轉(zhuǎn)輸性結(jié)腸炎模型中表現(xiàn)為可減輕CD4+ T細(xì)胞介導(dǎo)的腸炎，并且這一過程部分依賴于對轉(zhuǎn)錄因子MYC的翻譯調(diào)控。tRNA的作用、tRNA的修飾和密碼子使用的選擇性等研究在T細(xì)胞領(lǐng)域極少涉及，這項工作首次將tRNA修飾與T細(xì)胞的功能變化連接起來，系統(tǒng)性地探究了CD4+ T細(xì)胞擴(kuò)增過程中控制翻譯進(jìn)程的具體機(jī)制，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞對tRNA的次序使用及其修飾對CD4+ T細(xì)胞功能的正常發(fā)揮有著重要的影響。區(qū)別于李華兵研究員以往闡明的METTL3介導(dǎo)的m6A修飾是CD4+ T細(xì)胞激活的“轉(zhuǎn)錄檢查點”功能（Nature 2017），這項研究表明TRMT61A介導(dǎo)的tRNA-m1A58修飾可作為CD4+ T細(xì)胞增殖調(diào)控的新型“翻譯檢查點”，將為臨床上改造CD4+ T細(xì)胞功能提供一種新的RNA表觀遺傳調(diào)控策略。

同期Nature Immunology雜志專門配發(fā)了Research Briefing, 其中“Expert opinion”（圖一）高度評價了該論文的新穎性和重要意義，認(rèn)為該文第一次研究了tRNA修飾與T細(xì)胞功能的機(jī)制，為領(lǐng)域帶來了免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的全新認(rèn)識；“From the editor”（圖二）總結(jié)該文研究的科學(xué)問題類似于Naïve T細(xì)胞激活后如何像一輛跑車在2秒內(nèi)從0加速到60英里/小時，發(fā)現(xiàn)m¹A tRNA修飾是類似于“跑車油門”的“翻譯檢查點”來驅(qū)動T細(xì)胞的快速增值。

Nature Immunology候選封面：TRMT61A介導(dǎo)的tRNA-m1A58修飾是促進(jìn)CD4⁺ T細(xì)胞增殖的“翻譯檢查點”

圖一：Expert Opinion from Julia Marchingo, WEHI, Victoria, Australia

圖二：Editor Opinion from Laurie A. Dempsey, Senior Editor, Nature Immunology

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所劉永波、周靜副研究員和碩士研究生施金彤，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院李笑雨研究員，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士研究生張曉婷為本論文的共同第一作者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院李華兵研究員、重慶國際免疫研究院吳玉章教授、北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院伊成器教授及耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Richard A. Flavell教授為該文的共同通訊作者。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院李華兵研究員，博士生導(dǎo)師。2002年本科畢業(yè)于南開大學(xué)并于2005年獲得南開大學(xué)碩士學(xué)位，2011年在新澤西州立大學(xué)獲得博士學(xué)位，2017年在耶魯大學(xué)完成博士后研究。2017年8月正式入職上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)與微生物學(xué)系擔(dān)任課題組長，建立RNA表觀免疫課題組。最近五年的相關(guān)研究成果以通訊（含共同通訊）作者發(fā)表在國際權(quán)威雜志Nature Immunology、PNAS、Cell Research、Science Advances（3篇）、Nature Communications、Molecular Cancer和Nature、Immunity、Cell Reports等一系列雜志上。作為項目負(fù)責(zé)人主持國家自然科學(xué)基金委國際合作與交流項目（2021）、重點項目（2020）、面上項目（2020）、重大研究計劃培育項目（2017）、兩項上海市“科技創(chuàng)新行動計劃”項目（2020），獲得科技部重點研發(fā)計劃子課題資助，并入選國家高層次海外人才青年項目（2017）和上海市“東方學(xué)者”特聘教授等人才項目。

李華兵課題組近年來深入系統(tǒng)地研究RNA修飾如何調(diào)控免疫細(xì)胞的功能以及在腸道炎癥和腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，現(xiàn)根據(jù)課題研究的需要，課題組面向社會公開招聘，歡迎更多優(yōu)秀的人才（包括博士后和技術(shù)員）加入團(tuán)隊共同推進(jìn)課題進(jìn)展，課題組將為擬加入的成員提供上海地區(qū)具有競爭力的待遇、一流的研究平臺和良好的發(fā)展前景。課題組更多詳情參考實驗室網(wǎng)頁：https://hua-binglilab.com/。