選擇性多聚腺苷酸化 (Alternative polyadenylation，APA) 是真核生物中普遍存在的一種轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制,，能調(diào)控基因互作和表達(dá)且廣泛參與腫瘤發(fā)展¹,。研究團(tuán)隊(duì)已有研究揭示相比腫瘤樣本,，體外培養(yǎng)的癌細(xì)胞系整體基因的3’UTR縮短,，并揭示了APA 的變化可以影響細(xì)胞對(duì)多種抗癌藥物的敏感性,，與癌癥病人臨床分期和預(yù)后等高度相關(guān)²,。相關(guān)研究也揭示APA 參與調(diào)節(jié)各種免疫細(xì)胞的免疫反應(yīng),，以及免疫相關(guān)基因的APA調(diào)控與臨床預(yù)后相關(guān)^3,4,。例如,，程序性死亡配體 1 (PD-L1) 通過(guò)縮短3’UTR 的長(zhǎng)度逃避免疫監(jiān)督并促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)⁵。盡管 APA 事件已被證明是疾病診斷和治療的潛在生物標(biāo)志物,，但APA事件如何調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境缺乏系統(tǒng)性研究,，建立基于APA的免疫治療效果預(yù)測(cè)模型并應(yīng)用于臨床亟待研究。

本項(xiàng)研究基于 31 種癌癥類型的 10,303 個(gè)腫瘤樣本中蛋白質(zhì)編碼基因的表達(dá)量 3’UTR長(zhǎng)度和來(lái)源ImmPort (https://www.immport.org/)數(shù)據(jù)庫(kù)的腫瘤免疫相關(guān)通路基因集的富集評(píng)分,，開發(fā)了APA與腫瘤免疫相關(guān)性的評(píng)分方法 (Immune-related APA event score, ImmAPAScore,，圖1)，利用該方法鑒定了541個(gè)免疫相關(guān)APA (ImmAPA)事件,，闡釋了這些ImmAPA事件在不同癌種中差異作用,，并且發(fā)現(xiàn)了ImmAPA與免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和免疫檢查點(diǎn)阻斷（Immune checkpoint blockade，ICB）治療相關(guān)的生物標(biāo)志物具有顯著相關(guān)性,。

基于上述ImmAPAScore算法獲得的ImmAPA事件,，結(jié)合ImmAPA與免疫治療的反應(yīng)情況和預(yù)后關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建了ICB治療相關(guān)的APA評(píng)分模型 (ICB-related ImmAPAs signature, ICB_APASig score) 來(lái)預(yù)測(cè)免疫治療的療效,?；诖四Ｐ湍軌蛴行У仡A(yù)測(cè)接受ICB治療的腫瘤患者的療效以及預(yù)后（圖2）。該模型與免疫檢查點(diǎn)相關(guān)基因模型的預(yù)測(cè)效果相當(dāng),，而且優(yōu)于現(xiàn)有的多種免疫治療療效預(yù)測(cè)模型,。ICB_APASig是首個(gè)基于APA事件的免疫治療預(yù)測(cè)模型，提示了以APA作為免疫治療療效預(yù)測(cè)的可能性,，該模型也有助于深入研究APA事件在腫瘤免疫中調(diào)節(jié)功能,。

綜上，該研究系統(tǒng)性繪制了在腫瘤免疫中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的APA事件,，揭示了APA事件在腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮了重要作用,，確定了與腫瘤免疫特征密切相關(guān)的ImmAPA，并利用機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建ICB_APASig模型能夠有效預(yù)測(cè)腫瘤免疫治療療效,。該研究闡釋了APA事件可以作為潛在標(biāo)記物應(yīng)用于臨床療效預(yù)測(cè),，有助于深入研究APA事件在腫瘤免疫調(diào)節(jié)中的作用機(jī)制和利用APA事件指導(dǎo)完善臨床腫瘤免疫治療方案并預(yù)測(cè)腫瘤進(jìn)展和預(yù)后的研究。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所碩士生王高陽(yáng),、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院謝祚仲博士和粟娟教授為本文共同第一作者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所葉幼瓊研究員,、美國(guó)Texas A&M大學(xué)韓冷教授,、中南大學(xué)陳翔教授和劉洪教授為該文的共同通訊作者。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金,、上?？莆瓌?chuàng)探索項(xiàng)目等的支持。

葉幼瓊,，研究員,，博士生導(dǎo)師,。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所，腫瘤多組學(xué)與腫瘤免疫課題組長(zhǎng)（http://www.yelab.site/）,。課題組圍繞腫瘤（邊界）微環(huán)境,，以生物大數(shù)據(jù)為驅(qū)動(dòng)，構(gòu)建算法,、工具開發(fā),，結(jié)合生物信息創(chuàng)新方法、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn),、臨床隊(duì)列等多尺度手段闡釋腫瘤微環(huán)境中重要調(diào)控因子對(duì)腫瘤進(jìn)展的調(diào)節(jié)機(jī)制,、腫瘤免疫逃逸機(jī)制、并利用多維數(shù)據(jù)構(gòu)建免疫治療療效預(yù)測(cè)模型,，相關(guān)研究為免疫治療提供了新策略,，相關(guān)研究成果以第一（共同）或通訊作者身份發(fā)表在Nature Metabolism、Nature Immunology,、Cancer Cell,、Nature Communications、Cell Systems等期刊,。葉幼瓊課題組近年來(lái)聚焦腫瘤（邊界）微環(huán)境在腫瘤免疫中的調(diào)控作用,，歡迎更多優(yōu)秀的人才（包括博士后和技術(shù)員）加入團(tuán)隊(duì)共同推動(dòng)課題進(jìn)展。請(qǐng)感興趣的申請(qǐng)者來(lái)函咨詢[email protected],。