TCR作為T(mén)細(xì)胞活化的第一信號(hào)通過(guò)識(shí)別抗原-MHC啟動(dòng)跨膜信號(hào),，觸發(fā)位于CD3胞質(zhì)段（cytoplasmic domain, CD3CD）的免疫受體酪氨酸激活基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motifs, ITAMs）磷酸化,，從而激活T細(xì)胞下游的系列反應(yīng)介導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答,。TCR/CD3復(fù)合體的信號(hào)機(jī)制一直是適應(yīng)性免疫領(lǐng)域探索的核心科學(xué)問(wèn)題，其中膜脂類(lèi)物質(zhì)作為細(xì)胞膜的主要成分可參與膜蛋白TCR／CD3復(fù)合體的信號(hào)調(diào)節(jié),。王鋒團(tuán)隊(duì)前期發(fā)現(xiàn)CS可通過(guò)取代膽固醇破壞TCR的聚集并抑制TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[1],。哈爾濱工業(yè)大學(xué)黃志偉課題組最近通過(guò)結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)證明CS與TCR的結(jié)合比膽固醇具有更強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)性[2]。中國(guó)科學(xué)院許琛琦課題組系列工作提出了TCR-CD3復(fù)合體變構(gòu)模型[3,、4],，證明細(xì)胞膜內(nèi)酸性磷脂（-）與CD3CD區(qū)域（+）通過(guò)電荷相互作用，將CD3亞基胞內(nèi)段的ITAM鎖定在細(xì)胞膜抑制TCR信號(hào),，而Ca2+刺激可破壞這種結(jié)合釋放ITAM啟動(dòng)TCR信號(hào)傳導(dǎo),。
該研究發(fā)現(xiàn)，帶有負(fù)電硫酸基團(tuán)的膜脂類(lèi)分子CS可通過(guò)與帶正電的CD3ε胞內(nèi)段相互作用,，形成穩(wěn)定的二級(jí)結(jié)構(gòu)鎖定CD3ε胞質(zhì)段與細(xì)胞膜的結(jié)合,，由此防止Ca2+刺激下CD3ε-ITAM從細(xì)胞膜的釋放，高效抑制TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),。通過(guò)進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)位于CD3ε-ITAM內(nèi)的二級(jí)結(jié)構(gòu)形成的關(guān)鍵位點(diǎn)（I191,，YxxI-x6–8-YxxL），I191突變破壞了CS與CD3ε-ITAM形成的二級(jí)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性,，恢復(fù)并強(qiáng)化了CD3亞基對(duì)Ca2+的敏感性,，從而顯著增強(qiáng)TCR信號(hào)能力（圖1）。重要的是,，利用基因編輯技術(shù)在小鼠或人的TCR-T細(xì)胞引入CD3ε-I/A突變后,，可以通過(guò)增加效應(yīng)細(xì)胞因子分泌、增強(qiáng)腫瘤殺傷和提升腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞干性擴(kuò)增等多種途徑,，全面提升生理TCR-抗原親和力范圍內(nèi)的各類(lèi)TCR-T細(xì)胞的體內(nèi)外抗腫瘤效力,。該研究首次通過(guò)揭示TCR／CD3復(fù)合體信號(hào)調(diào)節(jié)機(jī)制，實(shí)現(xiàn)理性設(shè)計(jì)信號(hào)增強(qiáng)型TCR-T細(xì)胞的腫瘤免疫治療策略,，為日后進(jìn)一步在臨床上提升實(shí)體瘤免疫細(xì)胞療效奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)（圖2）,。
圖1. CS通過(guò)影響CD3ε構(gòu)象變化調(diào)控TCR信號(hào)新機(jī)制
圖2. CD3ε-ITAM I/A突變?cè)鰪?qiáng)TCR-T細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所王鋒研究員為論文通訊作者，博士研究生梁文華,，博士后蟻瑞榮（已出站）,，科研助理王為芳為論文的共同第一作者。研究還得到華東師范大學(xué)張楫欽博士和劉明耀教授等的大力支持,。該研究工作受?chē)?guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì),，國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)，上海市地方高水平大學(xué)協(xié)同創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)和醫(yī)學(xué)基因組學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等經(jīng)費(fèi)支持,。
王鋒,，研究員，博士生導(dǎo)師,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所課題組長(zhǎng)（PI）,。2005年本科畢業(yè)于北京師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，2010年獲得北京師范大學(xué)和北京生命科學(xué)研究所聯(lián)合培養(yǎng)博士學(xué)位,。2010-2016年在斯坦福大學(xué)師從T細(xì)胞受體發(fā)現(xiàn)者,，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士Mark M. Davis教授進(jìn)行博士后訓(xùn)練。長(zhǎng)期致力于T細(xì)胞抗原識(shí)別和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的代謝調(diào)節(jié)機(jī)制研究,。以通訊／第一作者在Nature Immunology（2016）, PNAS（2018,，2020）, BMC Biology（2020），Cell Discovery（2021）, Theranostics（2021）,，EMBO Journal（2022）等國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊發(fā)表系列研究論文。入選國(guó)家高層次青年拔尖人才,，上海高校特聘教授（東方學(xué)者）,，上海市青年拔尖人才和浦江人才計(jì)劃。近五年帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)承擔(dān)包括國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目和國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃在內(nèi)的國(guó)家級(jí)課題11項(xiàng),，上海市科委和上海市衛(wèi)健委資助的省部級(jí)項(xiàng)目4項(xiàng),。
王鋒課題組近年來(lái)深入研究TCR抗原識(shí)別機(jī)制和抗原特異性T細(xì)胞在腫瘤等重大疾病中的作用，現(xiàn)根據(jù)課題組研究的需要,，面向社會(huì)公開(kāi)招聘,，歡迎更多優(yōu)秀人才加入團(tuán)隊(duì)共同推進(jìn)課題進(jìn)展，課題組將為加入的成員提供具有競(jìng)爭(zhēng)力的待遇,、一流的研究平臺(tái)和良好的發(fā)展前景,。相關(guān)申請(qǐng)事項(xiàng)請(qǐng)郵件聯(lián)系：wangfeng16ATsjtu.edu.cn。
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4. Shi, X., et al., Ca2+ regulates T-cell receptor activation by modulating the charge property of lipids. Nature, 2013. 493(7430): p. 111-5.
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