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新冠疫情自2019年末爆發(fā)以來，仍在全球肆虐，對世界經(jīng)濟和人類社會帶來了不可估量的損失。新冠病毒變異株迭代流行，從原始株，到Alpha、Beta、Gamma、Delta、Omicron等，其中Omicron突變株纖突蛋白（spike）區(qū)域存在30余個位點突變，其中一半左右位于受體結(jié)合區(qū)域（RBD）。國內(nèi)外的研究顯示新冠病毒突變株能夠逃逸針對原始毒株疫苗免疫人群中血清抗病毒中和抗體的識別，也揭示新冠病毒疫苗在預防重癥中發(fā)揮的關(guān)鍵作用。

上海市免疫學研究所葉菱秀團隊與王穎團隊，聯(lián)合上海交通大學附屬第九人民醫(yī)院許潔團隊對2022年3-5月奧密克戎BA.2株在上海地區(qū)流行期間突破感染病例的臨床表現(xiàn)進行了統(tǒng)計分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新冠滅活疫苗的接種能顯著降低發(fā)展為重癥病例的風險。

研究團隊通過收集和檢測135例突破感染病人血清中中和抗體的滴度，發(fā)現(xiàn)新冠滅活疫苗接種的病例外周中和抗體的活性顯著高于未接種患者，而接種兩針和三針的突破感染病例中針對SARS-CoV-2原始株的抗體中和滴度水平相當。但是比較有意思的是，接種三針滅活疫苗的突破感染病人中，針對BA.2、BA.4和BA.5的中和抗體滴度明顯低于接種兩針的突破感染病人。這一結(jié)果提示，多次接種新冠原始病毒滅活苗后被突變株感染，“抗原原罪”（original antigenic sin）效應開始顯現(xiàn)。“抗原原罪”是上世紀六十年代在流感病毒感染中首先提出的。當首次遭遇流感病毒感染時，免疫系統(tǒng)會誘導產(chǎn)生針對該種類別的中和抗體。當后續(xù)被突變的流感病毒再次感染后，免疫系統(tǒng)仍主要產(chǎn)生針對原始流感病毒抗原的中和抗體，而針對變異抗原的中和抗體的產(chǎn)生能力減弱，并把這一現(xiàn)象稱為“抗原原罪”。新冠病毒流行期間變異株迭代出現(xiàn)，由原始病毒株（或者通過疫苗接種，或是通過自然感染）誘導產(chǎn)生的中和抗體普遍對原始株具有很高的中和活性，當發(fā)生病毒突變株的突破感染后，針對突變株的抗體中和活性仍然顯著減低已經(jīng)多有報道。在本研究中，三針滅活疫苗接種后的突破感染患者中針對突變株（如BA.2、BA.4和BA.5）中和抗體活性更加低于二針接種患者，也再次顯現(xiàn)了“抗原原罪”效應。這一發(fā)現(xiàn)對于未來新冠疫苗的研發(fā)可能具有一定的指導意義，針對不斷可能出現(xiàn)的突變株流行株，一方面可以通過設(shè)計變異株特異性的疫苗為主，同時也要進一步加強針對T細胞疫苗的設(shè)計，從而使T細胞和B細胞在抗病毒作用中發(fā)揮更好的協(xié)同效應。

圖2：不同免疫背景下BA.2突破感染后抗病毒中和抗體滴度的比較

本研究得到了上海交通大學醫(yī)學院、上海市免疫學研究所、以及上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院的鼎力支持。文章共同第一作者為葉菱秀團隊的博士后高波博士，王穎團隊的陳穎盈副研究員、碩士研究生何立珩和上海第九人民醫(yī)院感染科副主任醫(yī)師包玉潔。該研究得到了國家重點計劃研發(fā)項目、國家自然科學基金等項目的資助。

葉菱秀，研究員，博士生導師。2010年博士畢業(yè)于劍橋大學， 2010～2015年于哈佛大學醫(yī)學院進行博士后研究，2016年加入上海交通大醫(yī)學院上海市免疫學研究所并擔任抗體多樣化課題組長。入選國家海外高層次青年人才計劃，獲得國家自然科學基金委優(yōu)秀青年項目、國家自然科學基金委國際合作項目等基金資助。葉菱秀課題組長期致力于B淋巴細胞抗體多樣化分子機制研究，特別是廣譜中和抗體產(chǎn)生機制。課題組在體液免疫反應和中和抗體發(fā)現(xiàn)上積累了多種技術(shù)和完善的研究體系。實驗室已培養(yǎng)“博新計劃”博士后、博士研究生多名。歡迎對本課題組研究感興趣的學生及博士后的加入，共同探討推進B細胞抗體多樣化研究的進展。請感興趣的申請者來函咨詢[email protected]。

王穎，教授，博士生導師，上海市優(yōu)秀學科帶頭人，上海市衛(wèi)生健康領(lǐng)軍人才，國家重點研發(fā)計劃子課題負責人。課題組長期從事疾病免疫調(diào)控異常分子機制和干預策略研究，主要圍繞肺部疾病（包括肺癌、結(jié)核、新冠）的防控開展了系列的研究工作，通過與臨床密切合作，以人體免疫學為研究切入點，結(jié)合細胞和小鼠實驗模式，開展利用“多組學”手段篩選免疫調(diào)節(jié)和干預靶點的基礎(chǔ)和應用性相關(guān)研究。近五年來帶領(lǐng)團隊承擔包括國家重點研發(fā)計劃、重大傳染病防治專項、國家自然基金委項目在內(nèi)的國家級課題5項，上海市科委和上海市衛(wèi)健委資助的省部級項目5項。歡迎更多優(yōu)秀的人才加入團隊共同推進課題進展。請感興趣的申請者來函咨詢[email protected]。