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異常調(diào)節(jié)的核DNA以及線(xiàn)粒體DNA在外周循環(huán)系統(tǒng)的累積，是自身免疫性疾病例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus, SLE）自身抗體產(chǎn)生的重要來(lái)源^[1,2],，然而誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)DNA釋放到胞外的作用機(jī)制仍不明確,。

研究團(tuán)隊(duì)首先在SLE患者外周血和腎穿刺活檢樣本中檢測(cè)到GSDMD在中性粒細(xì)胞顯著切割活化。應(yīng)用雙光子活體顯微鏡拍攝到中性粒細(xì)胞在狼瘡小鼠腎臟中浸潤(rùn)明顯增加,，Sytox green染色顯示狼瘡小鼠中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng) (Neutrophil extracellular traps, NETs) 的產(chǎn)生存在兩種不同釋放過(guò)程,，短時(shí)的釋放（30分鐘，圖1a）和長(zhǎng)時(shí)的釋放（大于90分鐘,，圖1b）,，并且GSDMD敲除顯著抑制了狼瘡小鼠體內(nèi)NETs的釋放。

研究人員進(jìn)一步在免疫復(fù)合物誘導(dǎo)的人外周血中性粒細(xì)胞以及SLE患者的低密度粒細(xì)胞中,，檢測(cè)到線(xiàn)粒體DNA氧化并釋放到胞外,。GSDMD抑制劑雙硫侖（Disulfiram, DSF）和線(xiàn)粒體超氧化物清除劑MitoTEMPO顯著抑制NETs和線(xiàn)粒體DNA的釋放。已有的研究表明GSDMD通過(guò)寡聚化在細(xì)胞膜上打孔促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)容物釋放^[3,4],。研究人員通過(guò)非變性膠檢測(cè)到狼瘡小鼠和SLE患者中性粒細(xì)胞GSDMD寡聚體的形成,。通過(guò)序列比對(duì)，發(fā)現(xiàn)GSDMD的N端含有大量帶正電荷的氨基酸位點(diǎn)并且高度保守,。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)帶負(fù)電荷的線(xiàn)粒體DNA可以直接和GSDMD-N結(jié)合,。隨后，應(yīng)用線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)錄抑制劑和線(xiàn)粒體外膜,、內(nèi)膜抑制劑,，均顯著抑制了免疫復(fù)合物誘導(dǎo)的GSDMD寡聚體的形成。通過(guò)構(gòu)建LPS和重組人Caspase-4/GSDMD純化蛋白共孵育體系,，證實(shí)mtDNA促進(jìn)GSDMD的寡聚化,。

在Pristane誘導(dǎo)的狼瘡小鼠模型中,，GSDMD全基因敲除以及GSDMD中性粒細(xì)胞特異性敲除均顯著抑制了狼瘡小鼠疾病進(jìn)程，包括自身抗體產(chǎn)生減少,，促炎癥反應(yīng)顯著降低及腎臟免疫復(fù)合物沉積的減輕,。在自發(fā)性紅斑狼瘡MRL/lpr小鼠模型中，應(yīng)用GSDMD抑制劑DSF治療小鼠,，結(jié)果顯示自身抗體產(chǎn)生減少及疾病緩解,。

綜上，本項(xiàng)研究通過(guò)雙光子活體顯微成像技術(shù)揭示了一種全新的氧化線(xiàn)粒體DNA調(diào)控GSDMD寡聚化,，進(jìn)而誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞DNA釋放的作用機(jī)制（圖2）,，為臨床開(kāi)發(fā)針對(duì)GSDMD為作用靶點(diǎn)治療SLE患者提供理論依據(jù)。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所王靜研究員,，復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理系陸利民教授,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院腎內(nèi)科尹建永醫(yī)生為論文共同通訊作者，繆乃俊助理研究員和王祝寧碩士研究生為論文的共同第一作者,。該項(xiàng)目得到科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃,，國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)青項(xiàng)目、面上項(xiàng)目,，上海市科委面上項(xiàng)目的大力支持,。同時(shí)感謝上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院公共平臺(tái)，上海市免疫學(xué)研究所雙光子顯微成像平臺(tái)的技術(shù)支持,。

王靜，研究員,，博士生導(dǎo)師,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所課題組長(zhǎng)（PI）。研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合活體顯微成像,、單細(xì)胞多組學(xué)等前沿工具,，聚焦中性粒細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)的動(dòng)態(tài)過(guò)程與功能調(diào)控機(jī)制的研究。以通訊／第一作者 在Nature Immunology （2013）, Cell （2016）, Science （2017）,， Journal of Clinical Investigation （2021）, Nature Communications （2022）,， Nature Communications（2023） 等國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊發(fā)表系列研究論文。入選國(guó)家自然科學(xué)基金委優(yōu)秀青年,、上海高校特聘教授（東方學(xué)者）,。

王靜課題組長(zhǎng)期招收博士后，固有免疫,，細(xì)胞生物學(xué)與生物信息等相關(guān)研究背景優(yōu)先,，課題組將為加入的成員提供具有競(jìng)爭(zhēng)力的待遇、一流的研究平臺(tái)和良好的發(fā)展前景,。相關(guān)申請(qǐng)事項(xiàng)請(qǐng)聯(lián)系（[email protected]）,。