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腫瘤邊界是由位于實(shí)體瘤最外層的惡性細(xì)胞和在空間結(jié)構(gòu)上緊密相連的非惡性細(xì)胞構(gòu)成的,、連接惡性和-非惡性空間組織的橋梁,。盡管腫瘤邊界的細(xì)胞組成、細(xì)胞相互作用和分子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控都對(duì)腫瘤微環(huán)境（Tumor microenvironment, TME）重塑有重要影響,，但腫瘤邊界的概念通常是由科學(xué)家或病理學(xué)家基于IHC染色數(shù)據(jù)進(jìn)行主觀描述,，長(zhǎng)期以來(lái)缺乏明確的標(biāo)準(zhǔn)或一致的方法^[1]。

空間轉(zhuǎn)錄組 (Spatial transcriptomics, ST) 結(jié)合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序 (single-cell RNA sequencing, scRNA-seq) 的優(yōu)勢(shì)在于可以直接在組織上賦予基于表達(dá)譜二維空間信息,。大多原位捕獲技術(shù)諸如10X Genomics Visium, 往往在一個(gè)空間點(diǎn)中包含多個(gè)同質(zhì)或異質(zhì)細(xì)胞,，使得準(zhǔn)確定義空間點(diǎn)的細(xì)胞組成具有挑戰(zhàn)性。傳統(tǒng)的ST分析工具通常聚焦于圖像分析,、細(xì)胞類(lèi)型定義,、反卷積、空間分布,、細(xì)胞間相互作用和空間基因表達(dá)模式等^[2-5],，目前尚無(wú)針對(duì)腫瘤邊界的分析工具，很大程度上限制了對(duì)腫瘤邊界的細(xì)胞組成,、邊界中不同類(lèi)型細(xì)胞間相互作用以及基于腫瘤邊界的潛在治療靶點(diǎn)的研究,。

葉幼瓊研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了腫瘤空間微環(huán)境解析工具Cottrazm，一個(gè)基于10x Genomics Visium平臺(tái)ST測(cè)序構(gòu)建腫瘤邊界周?chē)h(huán)境的R包 （圖1）,。本項(xiàng)研究中首先利用Cottrazm界定了連接惡性和非惡性空間點(diǎn)的腫瘤邊界 (Cottrazm-BoundaryDefine),；其次通過(guò)整合scRNA-seq、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)和空間點(diǎn)的位置信息通過(guò)反卷積算法預(yù)測(cè)空間各點(diǎn)的細(xì)胞組成 (Cottrazm-SpatialDecon)；最終利用ST和scRNA-seq數(shù)據(jù)在sub-spot水平重建了細(xì)胞類(lèi)型特異的基因表達(dá)譜 (Cottrazm-SpatialRecon),。

研究進(jìn)一步利用ST模擬數(shù)據(jù)驗(yàn)證了Cottrazm在空間點(diǎn)的細(xì)胞浸潤(rùn)預(yù)測(cè)和空間sub-spot的細(xì)胞類(lèi)型特異性基因表達(dá)譜的預(yù)測(cè)上具有較高的準(zhǔn)確性和敏感性,。研究團(tuán)隊(duì)利用Cottrazm分析了6種冰凍腫瘤組織的13個(gè)ST數(shù)據(jù)集和2種福爾馬林固定石蠟包埋 (FFPE) 癌癥組織的3個(gè)ST數(shù)據(jù)集， 結(jié)果顯示所有樣本均可勾勒出清晰的腫瘤邊界從而區(qū)分惡性區(qū)域和非惡性區(qū)域（圖2）,。同時(shí)以結(jié)直腸癌（Colorectal Cancer,，CRC）為例，反卷積預(yù)測(cè)CRC樣本中每個(gè)空間點(diǎn)（spot）的細(xì)胞組成,，三個(gè)區(qū)域的細(xì)胞組成顯示絕大多數(shù)惡性spot主要由腫瘤細(xì)胞組成,，缺少T細(xì)胞或其他類(lèi)型細(xì)胞的浸潤(rùn)；邊界spot主要由髓系細(xì)胞,，成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞組成,；非惡性spot中不含腫瘤細(xì)胞且在不同組織區(qū)域細(xì)胞組分特征不同。為進(jìn)一步解析CRC空間微環(huán)境,，本研究重構(gòu)了每個(gè)spot中各亞類(lèi)細(xì)胞（sub-spot）的基因表達(dá)圖譜（Gene Expression Profiles, GEPs）,，并在sub-spot水平進(jìn)行細(xì)胞亞群重注釋?zhuān)▓D3）。深入分析顯示,，具有腫瘤免疫排斥型微環(huán)境的CRC和肝癌（HepatoCellular Carcinoma,，HCC）中髓系細(xì)胞亞群Macro-SPP1和成纖維細(xì)胞亞群Fib-ASPN在腫瘤邊界富集并和惡性上皮細(xì)胞相互作用形成屏障，阻礙T細(xì)胞在惡性區(qū)域的浸潤(rùn),，為未來(lái)靶向腫瘤邊界的治療篩選了潛在靶點(diǎn),。

綜上,，新開(kāi)發(fā)的 Cottrazm工具為ST數(shù)據(jù)依賴的TSME解析提供了基于惡性-邊界-非惡性軸的新方法,，可用于腫瘤邊界的空間位置、細(xì)胞組成,、基因表達(dá)譜,、生物學(xué)功能、細(xì)胞相互作用分析和潛在治療靶點(diǎn)的挖掘,。從臨床轉(zhuǎn)化的角度來(lái)看,，利用該工具以結(jié)直腸癌和肝癌的腫瘤樣本為例，發(fā)現(xiàn)在腫瘤邊界富集的特定細(xì)胞亞型,、細(xì)胞互作,、以及靶向邊界的潛在治療靶點(diǎn)，該工具可以推廣到泛癌中使用,，為臨床靶向腫瘤空間微環(huán)境治療提供了新治療策略,。

上海市免疫學(xué)研究所葉幼瓊研究員和美國(guó)Texas A&M大學(xué)韓冷教授為該文的共同通訊作者, 上海市免疫學(xué)研究所博士研究生荀臻臻為本論文的獨(dú)立第一作者。該研究得到了上海市免疫學(xué)研究所蘇冰教授在空間邊界微環(huán)境概念構(gòu)思等方面的大力支持,。該工作受?chē)?guó)家自然科學(xué)基金,、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)先導(dǎo)項(xiàng)目的支持,。同時(shí)感謝上海市免疫學(xué)研究所測(cè)序平臺(tái)的支持。

葉幼瓊,，研究員,，博士生導(dǎo)師，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所課題組長(zhǎng)（PI）（http://www.yelab.site/）,。課題組圍繞腫瘤（邊界）微環(huán)境,，以生物大數(shù)據(jù)為驅(qū)動(dòng)，構(gòu)建算法,、開(kāi)發(fā)工具,，結(jié)合生物信息分析、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn),、臨床隊(duì)列研究等闡釋腫瘤邊界微環(huán)境中重要調(diào)控因子對(duì)腫瘤進(jìn)展及免疫逃逸的作用機(jī)制,；并利用多維數(shù)據(jù)構(gòu)建免疫治療療效預(yù)測(cè)模型，為免疫治療研究提供新思路新策略,。相關(guān)研究成果以最后（共同）通訊作者,、第一（共同）作者發(fā)表在Nature Metabolism （2019）、Nature Immunology （2019）,、Cancer Cell （2020）,、Nature Communications（2020，2022,，2023）,、Cancer Research （2023）等期刊。葉幼瓊課題組長(zhǎng)期招收博士后,，具有生物信息學(xué)和腫瘤免疫學(xué)等相關(guān)背景優(yōu)先，歡迎更多優(yōu)秀的人才（包括博士后,、助理研究員,、技術(shù)員）加入。請(qǐng)感興趣的申請(qǐng)者來(lái)函咨詢:[email protected],。