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支鏈氨基酸（BCAAs）包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸，作為必需氨基酸僅能從外部膳食補(bǔ)充劑中獲得，它們既可以作為內(nèi)源性蛋白質(zhì)從頭合成和結(jié)構(gòu)維持的氨基酸組分，還作為信號分子參與細(xì)胞增殖等過程，本研究則首次揭示了BCAAs對CD8⁺T細(xì)胞分化和功能的調(diào)控及其在抗腫瘤免疫應(yīng)答中的作用（圖1）。研究小組利用BCAAs降解調(diào)控酶PP2Cm缺陷小鼠和胃飼BCAAs兩種方法建立了高BCAAs小鼠模型，發(fā)現(xiàn)兩種模型小鼠中CD8⁺T細(xì)胞均表現(xiàn)出分泌IFN-γ和TNF-α的能力顯著增強(qiáng)，對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性也增加，同時糖酵解和氧化磷酸化活性增強(qiáng)。采用代謝組學(xué)方法進(jìn)一步證實(shí)了糖酵解和氧化磷酸化途徑中代謝分子的富集。進(jìn)一步分析CD8⁺T細(xì)胞的表型，發(fā)現(xiàn)高BCAAs可以通過PI3K-AKT-mTORC1-FoxO1信號通路上調(diào)細(xì)胞表面葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)分子Glut1的表達(dá)，從而導(dǎo)致葡萄糖攝取的增加和下游代謝特征的改變。更重要的是，補(bǔ)充BCAAs可以在小鼠體內(nèi)協(xié)同抗PD-1的抗腫瘤免疫。來自于人群的研究結(jié)果顯示高BCAAs可以增強(qiáng)人CD8⁺T細(xì)胞的功能，在晚期非小細(xì)胞肺癌患者接受抗PD-1治療后，外周高水平BCAAs的患者顯示更好的療效和預(yù)后。

本項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)CD8⁺T細(xì)胞在高BCAAs作用下增加葡萄糖的攝取和代謝特征改變，進(jìn)而增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能的機(jī)制，也提示高水平的BCAAs可以使CD8⁺T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中與腫瘤細(xì)胞競爭葡萄糖的攝取中處于相對優(yōu)勢，并通過代謝重編程發(fā)揮更強(qiáng)的免疫功能和抗腫瘤效應(yīng)。因此，營養(yǎng)干預(yù)在腫瘤免疫治療中有望發(fā)揮日益重要的作用。

本項(xiàng)目是上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所王穎團(tuán)隊(duì)、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院陸舜團(tuán)隊(duì)以及中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心植物生理生態(tài)研究所楊琛團(tuán)隊(duì)合作開展肺癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療聯(lián)合攻關(guān)的又一成果。文章共同第一作者為王穎團(tuán)隊(duì)的博士研究生姚程程和孫睿銘，上海市胸科醫(yī)院腫瘤科副主任醫(yī)師楊軼和上海生命科學(xué)研究院植物生理生態(tài)研究所博士研究生周海燕。天津醫(yī)科大學(xué)孫海鵬教授也參與本課題的開展，并受到國家自然科學(xué)基金委重點(diǎn)項(xiàng)目和面上項(xiàng)目資助。聯(lián)合團(tuán)隊(duì)自2016年開啟合作模式后，先后獲得科技部重大專項(xiàng)，國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、肺癌專項(xiàng)和面上項(xiàng)目，以及上海市科委重點(diǎn)項(xiàng)目等科研項(xiàng)目6項(xiàng)，已合作發(fā)表高水平科研論文10余篇，申請專利2項(xiàng)，構(gòu)建了圍繞臨床問題合作攻關(guān)的基礎(chǔ)-臨床交互研究模式。

 
王穎，教授，博士生導(dǎo)師，上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人，上海市衛(wèi)生健康領(lǐng)軍人才，國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃子課題負(fù)責(zé)人。課題組長期從事疾病免疫調(diào)控異常分子機(jī)制和干預(yù)策略研究，主要圍繞肺部疾病（包括肺癌、結(jié)核、新冠）的防控開展了系列的研究工作，通過與臨床密切合作，以人體免疫學(xué)為研究切入點(diǎn)，結(jié)合細(xì)胞和小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｊ剑_展利用“多組學(xué)”手段篩選免疫調(diào)節(jié)和干預(yù)靶點(diǎn)的基礎(chǔ)和應(yīng)用性相關(guān)研究。近五年來帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)承擔(dān)包括國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、重大傳染病防治專項(xiàng)、國家自然基金委項(xiàng)目在內(nèi)的國家級課題5項(xiàng)，上海市科委和上海市衛(wèi)健委資助的省部級項(xiàng)目5項(xiàng)。歡迎更多優(yōu)秀的人才加入團(tuán)隊(duì)共同推進(jìn)課題進(jìn)展。請感興趣的申請者來函咨詢ywangssmuATshsmu.edu.cn。