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支鏈氨基酸（BCAAs）包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸,，作為必需氨基酸僅能從外部膳食補充劑中獲得,，它們既可以作為內(nèi)源性蛋白質(zhì)從頭合成和結(jié)構(gòu)維持的氨基酸組分,，還作為信號分子參與細胞增殖等過程，本研究則首次揭示了BCAAs對CD8⁺T細胞分化和功能的調(diào)控及其在抗腫瘤免疫應(yīng)答中的作用（圖1）,。研究小組利用BCAAs降解調(diào)控酶PP2Cm缺陷小鼠和胃飼BCAAs兩種方法建立了高BCAAs小鼠模型,，發(fā)現(xiàn)兩種模型小鼠中CD8⁺T細胞均表現(xiàn)出分泌IFN-γ和TNF-α的能力顯著增強，對腫瘤細胞的細胞毒性也增加,，同時糖酵解和氧化磷酸化活性增強,。采用代謝組學(xué)方法進一步證實了糖酵解和氧化磷酸化途徑中代謝分子的富集。進一步分析CD8⁺T細胞的表型,，發(fā)現(xiàn)高BCAAs可以通過PI3K-AKT-mTORC1-FoxO1信號通路上調(diào)細胞表面葡萄糖轉(zhuǎn)運分子Glut1的表達,，從而導(dǎo)致葡萄糖攝取的增加和下游代謝特征的改變。更重要的是,，補充BCAAs可以在小鼠體內(nèi)協(xié)同抗PD-1的抗腫瘤免疫,。來自于人群的研究結(jié)果顯示高BCAAs可以增強人CD8⁺T細胞的功能，在晚期非小細胞肺癌患者接受抗PD-1治療后,，外周高水平BCAAs的患者顯示更好的療效和預(yù)后,。

本項研究中發(fā)現(xiàn)CD8⁺T細胞在高BCAAs作用下增加葡萄糖的攝取和代謝特征改變，進而增強細胞免疫功能的機制,，也提示高水平的BCAAs可以使CD8⁺T細胞在腫瘤微環(huán)境中與腫瘤細胞競爭葡萄糖的攝取中處于相對優(yōu)勢,，并通過代謝重編程發(fā)揮更強的免疫功能和抗腫瘤效應(yīng)。因此,，營養(yǎng)干預(yù)在腫瘤免疫治療中有望發(fā)揮日益重要的作用,。

本項目是上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所王穎團隊、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院陸舜團隊以及中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心植物生理生態(tài)研究所楊琛團隊合作開展肺癌免疫檢查點抑制劑治療聯(lián)合攻關(guān)的又一成果,。文章共同第一作者為王穎團隊的博士研究生姚程程和孫睿銘,，上海市胸科醫(yī)院腫瘤科副主任醫(yī)師楊軼和上海生命科學(xué)研究院植物生理生態(tài)研究所博士研究生周海燕。天津醫(yī)科大學(xué)孫海鵬教授也參與本課題的開展,，并受到國家自然科學(xué)基金委重點項目和面上項目資助,。聯(lián)合團隊自2016年開啟合作模式后，先后獲得科技部重大專項,，國家自然科學(xué)基金重點項目,、肺癌專項和面上項目，以及上海市科委重點項目等科研項目6項,，已合作發(fā)表高水平科研論文10余篇,，申請專利2項，構(gòu)建了圍繞臨床問題合作攻關(guān)的基礎(chǔ)-臨床交互研究模式,。

 
王穎,，教授，博士生導(dǎo)師,，上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人,，上海市衛(wèi)生健康領(lǐng)軍人才,，國家重點研發(fā)計劃子課題負責(zé)人。課題組長期從事疾病免疫調(diào)控異常分子機制和干預(yù)策略研究,，主要圍繞肺部疾?。òǚ伟⒔Y(jié)核,、新冠）的防控開展了系列的研究工作,，通過與臨床密切合作，以人體免疫學(xué)為研究切入點,，結(jié)合細胞和小鼠實驗?zāi)Ｊ?，開展利用“多組學(xué)”手段篩選免疫調(diào)節(jié)和干預(yù)靶點的基礎(chǔ)和應(yīng)用性相關(guān)研究。近五年來帶領(lǐng)團隊承擔(dān)包括國家重點研發(fā)計劃,、重大傳染病防治專項,、國家自然基金委項目在內(nèi)的國家級課題5項，上海市科委和上海市衛(wèi)健委資助的省部級項目5項,。歡迎更多優(yōu)秀的人才加入團隊共同推進課題進展,。請感興趣的申請者來函咨詢ywangssmuATshsmu.edu.cn。