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作為抗原提呈細(xì)胞,，樹突狀細(xì)胞（dendritic cell, DC）能夠高效攝取,、加工處理和呈遞抗原，在協(xié)調(diào)抗腫瘤免疫和維持免疫耐受等方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用,。近年來,，靶向DC的腫瘤免疫療法應(yīng)用前景光明，但提高其療效亟需闡明DC的耐受機(jī)制,。腫瘤細(xì)胞中高度激活β-catenin信號通路阻止DC招募,、抑制T細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng)，然而DC本身的β-catenin信號對DC的成熟,、激活以及功能等調(diào)控報(bào)道仍然存在諸多爭議,。既往研究中DC持續(xù)激活β-catenin是通過敲除其第三號外顯子實(shí)現(xiàn)，這一β-catenin突變體在DC中的功能可能不同于由于β-catenin上游降解復(fù)合物突變引起的累積的β-catenin,。腺瘤性結(jié)腸息肉病蛋白（adenomatous polyposis coli, APC）是β-catenin降解復(fù)合物的關(guān)鍵組分之一,，通過穩(wěn)定該復(fù)合物的結(jié)構(gòu)促進(jìn)β-catenin的磷酸化降解。APC突變常見于結(jié)腸癌等,，生物信息學(xué)分析顯示,，在多種腫瘤浸潤DC中均高表達(dá)Apc基因，但其對DC的功能影響未知,。研究團(tuán)隊(duì)利用DC特異性Apc和β-catenin敲除小鼠,，進(jìn)一步揭示了APC-β-catenin軸對DC耐受的調(diào)控功能和作用機(jī)制。

研究顯示,，APC特異性缺失不影響靜息狀態(tài)下T細(xì)胞的發(fā)育和cDC及亞群的穩(wěn)態(tài),，但導(dǎo)致了CD中β-catenin大量積累，同時(shí)小鼠抗腫瘤能力顯著降低,，并伴隨著CD8+ T細(xì)胞的減少和CD4⁺ Foxp3⁺調(diào)節(jié)性T（regulatory T, Treg）細(xì)胞的增多,。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證明，缺失APC的DC通過高表達(dá)β-catenin來促進(jìn)IL-10的轉(zhuǎn)錄和分泌,，實(shí)現(xiàn)了對Treg細(xì)胞的強(qiáng)烈誘導(dǎo)和對CD8⁺ T細(xì)胞的抑制作用,，最終降低小鼠的抗腫瘤能力。綜上,，本項(xiàng)研究揭示了APC缺失通過β-catenin/IL-10軸使DC偏向免疫耐受,，明確了DC細(xì)胞中APC-β-catenin軸通過維持調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和CD8⁺效應(yīng)性T細(xì)胞的比例實(shí)現(xiàn)免疫耐受，為未來靶向這一信號軸實(shí)現(xiàn)對炎癥性疾病和腫瘤的細(xì)胞治療提供了理論依據(jù),。

上海市免疫學(xué)研究所2020級碩士生操瑋同學(xué)和課題組技術(shù)員劉佳敏助理實(shí)驗(yàn)師是本研究論文的第一作者,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所吳學(xué)鋒研究員、倪珺副研究員為共同通訊作者,。本研究得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃,、國自然基金,、上海市科委等項(xiàng)目資助。

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