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新聞動(dòng)態(tài)
新聞動(dòng)態(tài)

Nature Aging | 李華兵團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Treg特異性長(zhǎng)鏈非編碼RNA維持老年肝臟的免疫代謝穩(wěn)態(tài)
發(fā)布日期：2023-06-06

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老齡化是全球人口發(fā)展的趨勢(shì),，中國(guó)的老齡化目前正在快速發(fā)展,。在衰老過程中,，免疫和代謝系統(tǒng)發(fā)生紊亂,，導(dǎo)致免疫代謝障礙,，進(jìn)而加快老年性疾病的發(fā)生,、發(fā)展 [1,2] ,。肝臟是唯一具有再生功能的代謝器官,，具有廣泛的功能如解毒,、蛋白質(zhì)合成和脂質(zhì)代謝等 [3] 。同時(shí),，肝臟也是一個(gè)重要的免疫組織,，各種免疫細(xì)胞在這里暫時(shí)或永久分布，對(duì)衰老細(xì)胞進(jìn)行免疫監(jiān)測(cè),，在維持免疫代謝穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用 [1] ,。先前研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Treg）對(duì)維持肝臟疾病中免疫耐受和代謝平衡過程十分重要 [4,5] ,，但Treg在肝臟衰老過程中發(fā)揮的生理病理學(xué)功能的分子機(jī)制仍然未知,。
lncRNA缺乏蛋白質(zhì)編碼能力，在表觀遺傳學(xué),、轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后水平上特異性調(diào)節(jié)基因表達(dá) [6] ,。近年來，很多研究證據(jù)表明,，lncRNA與線粒體功能和各種衰老相關(guān)疾病的發(fā)生以及Treg的分化和功能都密切相關(guān) [7-12] ,。相對(duì)于其它CD4 + 效應(yīng)T細(xì)胞，Treg表現(xiàn)出獨(dú)特的代謝特征,，即其線粒體代謝功能明顯增強(qiáng) [13,14] ,，但lncRNA是否在衰老過程中調(diào)控Treg的線粒體穩(wěn)態(tài)并影響老年性疾病進(jìn)程的機(jī)制尚不清楚。
在本研究中,，研究團(tuán)隊(duì)首先通過運(yùn)用naïve T,、Th17和Treg細(xì)胞亞群進(jìn)行l(wèi)ncRNA測(cè)序，結(jié)合公共測(cè)序數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)一種在Treg細(xì)胞核中特異性表達(dá)的lncRNA,，且與衰老進(jìn)程密切相關(guān),，命名為Altre（Aging Liver Treg-expressed non-protein coding RNA）。為了研究Altre調(diào)控Treg細(xì)胞在衰老進(jìn)程中的作用,，研究人員分別構(gòu)建了CD4 + T細(xì)胞特異性敲除小鼠（Altre fl/fl Cd4 Cre ）和Treg細(xì)胞特異性敲除小鼠（Altre fl/fl Foxp3 Cre ）,，通過自身免疫性腦脊髓炎模型、腫瘤移植模型,、T細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)輸誘導(dǎo)的炎癥性腸病模型,，結(jié)合體外T細(xì)胞分化、增殖和凋亡等實(shí)驗(yàn),，證實(shí)了Altre缺失并不影響年輕小鼠CD4 + T細(xì)胞和Treg細(xì)胞的增殖,、凋亡和功能穩(wěn)態(tài)；但是在老年小鼠中,，Altre缺失會(huì)導(dǎo)致肝臟Treg細(xì)胞數(shù)量顯著減少,，進(jìn)而誘發(fā)肝臟炎癥性微環(huán)境，促進(jìn)肝臟損傷,、纖維化及癌癥的發(fā)生（圖1）,。
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圖1 老年小鼠肝臟Treg中Altre缺失促進(jìn)肝臟纖維化和癌癥的發(fā)生
隨后,，研究人員進(jìn)一步通過全基因組測(cè)序證實(shí)了 Altre 缺失對(duì)年輕小鼠Treg幾乎沒有影響，但 Altre 敲除的老年小鼠肝臟Treg中下調(diào)基因參與的信號(hào)傳導(dǎo)主要富集在代謝相關(guān)途徑,，提示 Altre 可能對(duì)于維持老年小鼠肝臟Treg線粒體功能穩(wěn)態(tài)十分重要。通過線粒體透射電鏡和線粒體功能學(xué)等實(shí)驗(yàn),，發(fā)現(xiàn) Altre 耗竭導(dǎo)致老年小鼠Treg線粒體的體積變小,、結(jié)構(gòu)完整性及有氧呼吸能力下降，誘導(dǎo)了活性氧的積累并導(dǎo)致Treg代謝功能障礙,，從而增加了老年小鼠肝內(nèi)Treg的凋亡（圖2）,。

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圖2 Altre耗竭導(dǎo)致老年小鼠Treg的代謝功能受損，線粒體的有氧呼吸能力,、體積及結(jié)構(gòu)完整性下降

由于Altre缺失并不會(huì)影響年輕鼠和老年鼠Treg中其鄰近基因的表達(dá),，因此研究人員推測(cè)核lncRNA-Altre可能與特異性轉(zhuǎn)錄因子相互作用，通過對(duì)染色質(zhì)的順式或反式作用調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá),。研究人員通過蛋白質(zhì)譜和Co-IP等實(shí)驗(yàn),，證實(shí)了Altre與核轉(zhuǎn)錄因子YY1相結(jié)合。研究表明,，YY1可以作為轉(zhuǎn)錄激活因子或阻遏因子發(fā)揮作用,，這取決于它與染色質(zhì)上結(jié)合的不同輔助因子的相互作用 [15-17] 。隨后,，研究人員通過YY1結(jié)合基序分析和ChIP-qPCR實(shí)驗(yàn)證實(shí)了Altre與YY1結(jié)合,，抑制YY1在染色質(zhì)上的特異性位點(diǎn)占據(jù)，進(jìn)而調(diào)控一組線粒體功能基因的表達(dá),，在老年小鼠肝臟中維持線粒體活性和Treg功能,。老年肝臟常伴有嚴(yán)重的脂質(zhì)積聚和脂質(zhì)代謝紊亂，為了進(jìn)一步闡明Altre特異調(diào)控老年小鼠肝臟Treg存活和線粒體功能的分子機(jī)制,，研究人員通過肝臟脂質(zhì)組學(xué)分析確定了一類由衰老肝臟分泌的特定脂質(zhì)體,，可以驅(qū)動(dòng)Altre敲除年輕小鼠Treg的衰老和凋亡，但敲低YY1可以逆轉(zhuǎn)該體系下Altre缺失導(dǎo)致的加速凋亡表型,，提示衰老過程中的肝臟脂質(zhì)冗積是觸發(fā)Altre-YY1復(fù)合物調(diào)節(jié)Treg凋亡的關(guān)鍵因素之一（圖3）,。
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圖3 脂質(zhì)-lncRNA Altre- YY1軸維持Treg線粒體功能，在老年肝臟疾病進(jìn)程中發(fā)揮重要調(diào)控作用

綜上所述,，該研究通過對(duì)比年輕及衰老小鼠的Treg細(xì)胞非編碼RNA表達(dá)譜和肝臟脂質(zhì)譜,，首次揭示了Treg特異性核lncRNA-Altre通過結(jié)合YY1調(diào)節(jié)線粒體活性和Treg功能，維持肝臟免疫微環(huán)境穩(wěn)態(tài),，進(jìn)而延緩肝臟衰老的機(jī)制,，為臨床上預(yù)防和治療老年相關(guān)肝臟疾病提供了理論依據(jù)和潛在靶點(diǎn)。同時(shí),，也為后續(xù)研究提供了一個(gè)肝臟衰老的小鼠模型,。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所丁陳波,、余志斌和周靜博士，以及耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院 Esen Sefik博士為本論文的共同第一作者,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所李華兵研究員為該文的通訊作者,。該項(xiàng)目得到了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所葉幼瓊研究員、李斌研究員,、附屬瑞金醫(yī)院胡偉國(guó)教授,、美國(guó)耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Richard A. Flavell院士等合作實(shí)驗(yàn)室老師和同學(xué)們的大力支持。本研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目,、國(guó)自然基金,、上海市科委等項(xiàng)目資助。


上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院李華兵研究員,，博士生導(dǎo)師,。2002年本科畢業(yè)于南開大學(xué)并于2005年獲得南開大學(xué)碩士學(xué)位，2011年在新澤西州立大學(xué)獲得博士學(xué)位,，2017年在耶魯大學(xué)完成博士后研究,。2017年8月正式入職上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)與微生物學(xué)系擔(dān)任課題組長(zhǎng)，建立RNA表觀免疫課題組,。最近五年的相關(guān)研究成果以通訊（含共同通訊）作者發(fā)表在國(guó)際權(quán)威雜志Nature Immunology,、PNAS、Cell Research,、Science Advances（3篇）,、Nature Communications、Molecular Cancer和Nature,、Immunity,、Cell Reports等一系列雜志上。作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人主持重點(diǎn)專項(xiàng)（2022）,、國(guó)家自然科學(xué)基金委國(guó)際合作與交流項(xiàng)目（2021）,、重點(diǎn)項(xiàng)目（2020）、面上項(xiàng)目（2020）,、重大研究計(jì)劃培育項(xiàng)目（2017）,、兩項(xiàng)上海市“科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃”項(xiàng)目（2020），獲得科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃子課題資助,，并入選國(guó)家高層次海外人才青年項(xiàng)目（2017）和上海市“東方學(xué)者”特聘教授等人才項(xiàng)目,。

李華兵課題組近年來深入系統(tǒng)地研究RNA修飾如何調(diào)控免疫細(xì)胞的功能以及在腸道炎癥和腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，現(xiàn)根據(jù)課題研究的需要,，課題組面向社會(huì)公開招聘,，歡迎更多優(yōu)秀的人才（包括博士后和技術(shù)員）加入團(tuán)隊(duì)共同推進(jìn)課題進(jìn)展，課題組將為擬加入的成員提供上海地區(qū)具有競(jìng)爭(zhēng)力的待遇,、一流的研究平臺(tái)和良好的發(fā)展前景,。課題組更多詳情參考實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)頁(yè)：https://hua-binglilab.com/,。



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