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樹突狀細(xì)胞,、單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞共同構(gòu)成了單核吞噬系統(tǒng)（MPS）,，這些細(xì)胞在表型和功能上存在重疊、在發(fā)育來源上有著密切的聯(lián)系,，它們的譜系發(fā)育關(guān)系是發(fā)育免疫學(xué)領(lǐng)域擬解決的重要科學(xué)問題,。上海市免疫學(xué)研究所Florent Ginhoux、劉兆遠(yuǎn)研究團(tuán)隊一直以來聚焦單核-巨噬細(xì)胞的發(fā)育問題,，通過構(gòu)建基于Ms4a3的單核細(xì)胞譜系示蹤模型,，揭示了單核細(xì)胞在骨髓中的發(fā)育過程以及單核細(xì)胞對成體組織巨噬細(xì)胞的更新過程，推動了國際免疫學(xué)界長期以來關(guān)于“巨噬細(xì)胞是否是由成體骨髓單核細(xì)胞產(chǎn)生”這一爭議的解決（Cell,，2019）,。同時，研究團(tuán)隊建立的Ms4a3-Cre模型能夠有效的標(biāo)記單核細(xì)胞譜系,，可在樹突狀細(xì)胞譜系發(fā)育研究中排除單核譜系的干擾,，為研究樹突狀細(xì)胞發(fā)育提供良好的工具。樹突狀細(xì)胞是機體最重要的專職抗原遞呈細(xì)胞,，通常被認(rèn)為由共同淋巴細(xì)胞祖細(xì)胞產(chǎn)生的漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDC）和由共同樹突狀細(xì)胞前體產(chǎn)生的常規(guī)樹突狀細(xì)胞（cDC）組成。cDC又可以分為表型和功能不同的XCR1⁺DC1和CD172a⁺ DC2亞群,。最近的研究揭示CD172a⁺ DC2具有異質(zhì)性,，其中包含一群類似單核細(xì)胞的亞群,，對于這群細(xì)胞的界定、發(fā)育路徑,、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和功能的研究,，有望回答這些細(xì)胞在本質(zhì)上是否為新的樹突狀細(xì)胞譜系這一關(guān)鍵問題，從而在固有免疫和適應(yīng)性免疫之間架起新的樹突狀細(xì)胞“橋梁”,。

在該研究中,，為了能夠區(qū)分單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞譜系，研究人員首先使用LEGENDScreen分析了樹突狀細(xì)胞與單核細(xì)胞譜系的表面標(biāo)志物,，發(fā)現(xiàn)FLT3和CD45RB在整個樹突狀細(xì)胞譜系中持續(xù)高表達(dá),，而在單核細(xì)胞譜系中則表達(dá)量較低，使得采用流式細(xì)胞術(shù)方法以區(qū)分樹突狀細(xì)胞及其前體與單核細(xì)胞成為可能,。隨后,，研究人員采用多色流式、譜系示蹤和單細(xì)胞測序技術(shù)全面分析了骨髓（產(chǎn)生）,、外周血（遷移）和脾臟（定植）中的樹突狀細(xì)胞譜系,。無監(jiān)督的聚類和擬時序分析顯示在骨髓、外周血和脾臟中都存在三個樹突狀譜系,，分別產(chǎn)生：XCR1⁺CD172a^- DC1,、CD172a⁺CD7⁺ DC2、CD172a⁺Lyz2⁺CD16/32⁺ DC3,。值得注意的是,，外周血中的樹突狀細(xì)胞前體作為正常和腫瘤等組織中樹突狀細(xì)胞的直接來源，對于認(rèn)識生理和病理情況下樹突狀細(xì)胞的發(fā)育過程具有重要意義,。但由于小鼠外周血量較少,、血液中的樹突狀細(xì)胞占比較低（約占白細(xì)胞總數(shù)的0.5%）并且缺少明確的標(biāo)志物，使得針對小鼠外周血中樹突狀細(xì)胞的譜系組成的研究較為缺乏,。該研究使用流式細(xì)胞術(shù)和單細(xì)胞測序技術(shù)對小鼠外周血中的樹突狀細(xì)胞進(jìn)行了綜合分析,，全面解析了小鼠外周血中樹突狀細(xì)胞的譜系組成（圖1）。

圖1 小鼠外周血液中的樹突狀細(xì)胞組成

隨后,，研究人員通過單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)的分析進(jìn)一步揭示了DC3前體（pro-DC3）及DC2前體（pre-DC2）之間的差異表達(dá)基因,，并通過過繼回輸實驗確定了小鼠DC3是通過Ly6C⁺單核-樹突狀細(xì)胞前體（Ly6C⁺ MDP）經(jīng)由Lyz2⁺Ly6C⁺CD11c^-pro-DC3產(chǎn)生,而DC2則通過共同樹突狀細(xì)胞祖細(xì)胞（CDP）經(jīng)由Cd7⁺Ly6C⁺CD11c⁺ pre-DC2產(chǎn)生(圖2);其中轉(zhuǎn)錄因子KLF4和IRF8在Ly6C⁺MDP向DC3前體的轉(zhuǎn)化階段起到重要作用，條件性敲除這兩個轉(zhuǎn)錄因子影響該轉(zhuǎn)化過程,。在功能方面,，DC2和DC3都具有向T細(xì)胞遞呈抗原的能力，與 DC2 相比,，DC3具有更好的 Th17 極化能力,。進(jìn)一步的生物信息學(xué)的跨物種相關(guān)性分析顯示, 小鼠和人的樹突狀細(xì)胞譜系存在很好的相關(guān)性，這有助于將動物模型中得到的研究結(jié)果類比人樹突狀細(xì)胞的發(fā)育過程,。

綜上,，該研究通過單細(xì)胞測序,、譜系示蹤和細(xì)胞過繼回輸實驗全面構(gòu)建了小鼠樹突狀細(xì)胞的亞群和譜系發(fā)育的系統(tǒng)性框架（圖2），揭示DC3是基于發(fā)育,、表型和轉(zhuǎn)錄組,、轉(zhuǎn)錄因子依賴性和功能的獨立的樹突狀細(xì)胞譜系，是一條架設(shè)在固有免疫和適應(yīng)性免疫之間的新的“橋梁”,。此外,，不同樹突狀細(xì)胞群體所呈現(xiàn)的表型和功能的差異也提示在疾病組織中精確區(qū)分不同樹突狀細(xì)胞的必要性。

圖2 小鼠樹突狀細(xì)胞譜系框架

上海市免疫學(xué)研究所劉兆遠(yuǎn)副研究員,、博士生王海婷和博士后李子逸為該論文的共同第一作者,，劉兆遠(yuǎn)副研究員和Florent Ginhoux教授為該論文的共同通訊作者。該工作得到了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所蘇冰教授,、Svetoslav Chakarov研究員,、陳磊研究員、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海市第一人民醫(yī)院王宏林研究員,、上海市免疫治療創(chuàng)新研究院Lai Guan Ng研究員,、德國波恩大學(xué)Andreas Schlitzer教授、法國巴斯德研究所Pierre Guermonprez研究員,、瑞士蘇黎世大學(xué)Burkhard Becher教授等合作實驗室研究人員的大力支持,。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、上海市青年科技啟明星項目,、上海交通大學(xué)科技創(chuàng)新專項資金和“2030”計劃等項目資助,以及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院和上海市免疫學(xué)研究所流式,、成像、測序和動物等平臺的技術(shù)支持,。

Florent Ginhoux,，研究員，免疫所客座教授,，博士生導(dǎo)師,，上海市海外高層次人才計劃獲得者。博士畢業(yè)于巴黎第六大學(xué),，在紐約西奈山醫(yī)學(xué)院接受了博士后訓(xùn)練,，現(xiàn)任法國古斯塔夫·魯西癌癥中心實驗室主任、新加坡免疫學(xué)網(wǎng)絡(luò)（SIgN）高級研究員,、上海市免疫學(xué)研究所客座教授,。Florent Ginhoux教授主要從事免疫細(xì)胞發(fā)育研究，在髓系細(xì)胞發(fā)育領(lǐng)域具有突出建樹,，是歐洲分子生物學(xué)組織(EMBO)成員（2022）和高被引學(xué)者（2016-）,。2015年4月開始擔(dān)任上海市免疫學(xué)研究所客座教授，推動了上海市免疫學(xué)研究所與包括新加坡免疫學(xué)網(wǎng)絡(luò)（SIgN）在內(nèi)的國際免疫學(xué)機構(gòu)的合作,，培養(yǎng)了多名優(yōu)秀博士后研究人員,。

劉兆遠(yuǎn),，副研究員，博士生導(dǎo)師,，國家高層次青年人才項目、免疫所“余?青年學(xué)者”獲得者,。2010年本科畢業(yè)于山東師范大學(xué),，2015年博士畢業(yè)于上海交通大學(xué)。2016-2019年在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所進(jìn)行博士后研究,，2019年9月入職免疫所,。研究工作致力于運用前沿的單細(xì)胞測序技術(shù)和遺傳學(xué)譜系示蹤技術(shù)來研究髓系細(xì)胞的發(fā)育，研究工作發(fā)表在Cell,、 Immunity等雜志,。獲國家自然科學(xué)基金項目資助（2019,2020,2022）。