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蘇冰研究團(tuán)隊(duì)在Cellular & Molecular Immunology發(fā)表mTOR信號(hào)調(diào)控CD8+ T細(xì)胞分化的綜述
發(fā)布日期：2023-09-26

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2023年8月15日，蘇冰研究團(tuán)隊(duì)在Cellular&Molecular Immunology雜志在線(xiàn)發(fā)表題為“Regulation of CD8⁺ T memory and exhaustion by the mTOR signals”的前瞻性綜述。該綜述詳細(xì)討論了急性、慢性感染和腫瘤發(fā)生條件下CD8⁺ T細(xì)胞分化的異質(zhì)性以及mTOR(重點(diǎn)闡述mTORC2/SIN1)信號(hào)通路在記憶T細(xì)胞和耗竭T細(xì)胞分化過(guò)程中的分子調(diào)控機(jī)制，為開(kāi)發(fā)針對(duì)mTOR信號(hào)通路以調(diào)控CD8⁺ T細(xì)胞的分化并增強(qiáng)其免疫功能的治療方法提供新的思路,。

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CD8⁺ T細(xì)胞作為機(jī)體抵抗外界抗原入侵的重要組成部分，其在抗病毒免疫和抗腫瘤免疫過(guò)程中均發(fā)揮重要作用。在急性感染,、慢性感染和腫瘤發(fā)生等不同條件下，CD8⁺T細(xì)胞可以分化成包括效應(yīng),、記憶和耗竭T細(xì)胞等多個(gè)亞群,。mTOR復(fù)合物是細(xì)胞內(nèi)部整合多種外界刺激并影響細(xì)胞代謝,、遷移和增殖的關(guān)鍵中樞。在T細(xì)胞中,，mTOR被多種信號(hào)激活,，例如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子,、TCR刺激,、能量信號(hào)等（圖1）。但是mTOR在記憶T細(xì)胞和耗竭T細(xì)胞分化過(guò)程中的調(diào)控機(jī)制尚未完全明晰,。

圖1 mTORC信號(hào)通路調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能

在急性感染期間（圖2）,，病毒特異性naïve CD8⁺ T細(xì)胞分化為顯示強(qiáng)大細(xì)胞毒性的SLEC和在病毒清除后具有更大能力形成記憶細(xì)胞的MPEC?？乖磺宄?，少數(shù)SLEC存活并轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)LEC。另一方面,，MPEC發(fā)展成各種類(lèi)型的記憶T細(xì)胞,，包括Tem、Tcm和Trm,。mTORC1指導(dǎo)SLEC和Tem分化,。通過(guò)雷帕霉素或基因敲低抑制mTOR，可促進(jìn)MPEC和記憶T的形成^[8],。然而,，mTOR在T細(xì)胞中的激活促進(jìn)了它們向Trm細(xì)胞的分化，并提高了它們?cè)谕庵芙M織中的存活率^[9],。

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圖2 急性感染時(shí)mTORC對(duì)CD8⁺T細(xì)胞分化的影響

在慢性感染或癌癥中（圖3）,，病毒特異性naïve CD8 ⁺ T細(xì)胞被激活并分化成早期效應(yīng)細(xì)胞和前體細(xì)胞。前體細(xì)胞發(fā)育為祖細(xì)胞,，并進(jìn)一步分化為終末耗竭細(xì)胞和以CX3CR1表達(dá)為標(biāo)志的效應(yīng)細(xì)胞,。抑制mTOR活性可在早期和晚期促進(jìn)祖細(xì)胞的形成。然而,，祖細(xì)胞保留了響應(yīng)抗原受體信號(hào)激活mTOR通路的能力,，并且在慢性感染后期，祖細(xì)胞向耗竭細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)變需要借助mTOR信號(hào)通路的重新激活^{[10, 11]},。

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圖3 慢性感染時(shí)mTORC對(duì)CD8⁺T細(xì)胞分化的影響

免疫記憶和免疫耗竭是適應(yīng)性免疫的重要組成部分,。在過(guò)去的十年中，我們對(duì)記憶和耗竭CD8 ⁺ T細(xì)胞亞群的異質(zhì)性和多樣性的理解已經(jīng)大大增加,。需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明調(diào)節(jié)CD8 ⁺ T細(xì)胞命運(yùn)并導(dǎo)致記憶T細(xì)胞和耗竭細(xì)胞異質(zhì)性的細(xì)胞內(nèi)分子和途徑,。mTOR信號(hào)是協(xié)調(diào)多種信號(hào)通路的中心樞紐，同樣也需要進(jìn)一步的研究來(lái)挖掘靶向mTOR通路作為調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和增強(qiáng)耗竭T細(xì)胞功能恢復(fù)的治療策略的潛力,。

上海市免疫學(xué)研究所蘇冰教授課題組博后陳瑤和博士生徐子揚(yáng)為該綜述的共同第一作者,，蘇冰教授為通訊作者,。該綜述得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃,、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì),、上海市細(xì)胞穩(wěn)態(tài)調(diào)控與疾病前沿科學(xué)研究基地學(xué)術(shù)委員會(huì)、中國(guó)博士后科學(xué)基金,、上海市免疫所余?基金,、上海市“超博”計(jì)劃、博士后國(guó)際交流計(jì)劃等項(xiàng)目資助和支持,。

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蘇冰教授現(xiàn)任上海市免疫學(xué)研究所所長(zhǎng),，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)與微生物學(xué)系主任，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院-耶魯大學(xué)免疫代謝研究院主任,，上海交通大學(xué)王寬誠(chéng)講席教授,，致遠(yuǎn)榮譽(yù)博士生導(dǎo)師，國(guó)家高層次人才計(jì)劃專(zhuān)家,，上海市高層次人才計(jì)劃專(zhuān)家,；也是美國(guó)耶魯大學(xué)客座教授、上海中醫(yī)藥大學(xué)和中南大學(xué)湘雅醫(yī)院客座教授,、博士生導(dǎo)師,。國(guó)家科技部重點(diǎn)研究計(jì)劃首席科學(xué)家、主持多項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目,、國(guó)際合作項(xiàng)目,、重大研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目等。蘇冰教授領(lǐng)導(dǎo)下的免疫信號(hào)調(diào)控實(shí)驗(yàn)室長(zhǎng)期聚焦MAPK和mTOR調(diào)控的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究,，在Nature,、Cell,、Immunity,、Nature Immunology、EMBO J,、Blood,、Molecular Cell等國(guó)際知名雜志上發(fā)表SCI論文130多篇, 文章他引次數(shù)總計(jì)超過(guò)15000次。實(shí)驗(yàn)室依托上海市免疫學(xué)研究所一流科研平臺(tái)和交大醫(yī)學(xué)院豐富的臨床資源,，運(yùn)用最新的單細(xì)胞分析技術(shù),、空間多組學(xué)等技術(shù)，聚焦黏膜免疫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控機(jī)制研究,，并與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院深度合作設(shè)立聯(lián)合培養(yǎng)博士后項(xiàng)目,。近3年代表性通訊作者論文包括 Nature Communications 2022 / Nature 2021 / Cell 2021 / EMBO J 2020 / Cell 2019 / Cell Metabolism 2019。

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撰稿：陳瑤,、徐子揚(yáng)

排版：王瓊,、胡銓

審核：方麗娟

版權(quán)所有：2015年上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所電話(huà)：021-63846383 傳真：021-63846383

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