Cell Metabolism | 上海市免疫學(xué)研究所鄒強(qiáng)課題組、葉幼瓊課題組及合作團(tuán)隊(duì)揭示膳食果糖增強(qiáng)腫瘤免疫應(yīng)答的機(jī)制
發(fā)布日期：2023-10-20
2023年10月19日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所鄒強(qiáng)研究團(tuán)隊(duì)等在Cell Metabolism雜志在線發(fā)表了題為“Dietary fructose-mediated adipocyte metabolism drives antitumor CD8+ T cell responses”的研究論文。該研究揭示了一條免疫內(nèi)分泌通路：果糖-脂肪細(xì)胞-瘦素- CD8+ T細(xì)胞軸，描述了膳食果糖在塑造脂肪細(xì)胞代謝以啟動(dòng)抗腫瘤CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)中的關(guān)鍵作用，提示該免疫內(nèi)分泌通路潛在的癌癥免疫治療方案可能性。
攝入糖類能促進(jìn)人體大腦中的多巴胺分泌，故而攝入糖類含量高的食物能使人感到更快樂(lè)[1]。近年來(lái)，果葡糖漿、高果糖玉米糖漿類調(diào)味劑的使用量大大增加。果糖是葡萄糖的一種同分異構(gòu)體，個(gè)人日常所攝入果糖總量的40~60%來(lái)源于水果、蜂蜜以及蔗糖；另一主要來(lái)源是由淀粉水解為葡萄糖后，葡萄糖通過(guò)多元醇途徑轉(zhuǎn)化為果糖。
多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)量攝入果糖與肥胖、糖尿病和脂肪肝等代謝性疾病密切相關(guān)[2]。近日，國(guó)內(nèi)研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)了高果糖在小鼠模型中能促進(jìn)肝癌進(jìn)展[3]以及在小鼠模型中果糖代謝可促進(jìn)腸道腫瘤發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[4]，揭示了果糖對(duì)于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的促進(jìn)作用，但是果糖對(duì)腫瘤微環(huán)境中分子、代謝及免疫特性的影響仍有待確定。在本研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)構(gòu)建高果糖飼喂小鼠模型并接種皮下腫瘤發(fā)現(xiàn)，果糖飼喂組小鼠腫瘤生長(zhǎng)更緩慢，且小鼠生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)。這與之前廣泛認(rèn)為的“果糖促癌”的觀點(diǎn)相反，果糖甚至可以抑制小鼠皮下腫瘤生長(zhǎng)。
結(jié)合單細(xì)胞測(cè)序、多種敲除鼠模型以及大數(shù)據(jù)分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，高果糖飲食抑制小鼠皮下瘤生長(zhǎng)主要機(jī)制是CD8+ T細(xì)胞在其中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。研究結(jié)果顯示，在果糖飼喂條件下，小鼠腫瘤微環(huán)境中的CD8+ T細(xì)胞耗竭減少，增殖更多且細(xì)胞因子IFNy分泌增多。在特異性敲除T細(xì)胞果糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT5后，果糖飼喂組小鼠依然展現(xiàn)出更緩慢的腫瘤生長(zhǎng)速度以及更強(qiáng)勁的CD8+ T細(xì)胞抗腫瘤能力。進(jìn)一步通過(guò)蛋白芯片對(duì)血清中炎癥相關(guān)蛋白進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，果糖通過(guò)誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞中mTORC1依賴性瘦素的產(chǎn)生，增加了小鼠血清和腫瘤微環(huán)境中瘦素的水平。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步從肺癌患者腫瘤樣本和血液樣本中分析發(fā)現(xiàn)，肺癌患者血漿中果糖濃度與瘦素水平呈正相關(guān)，且血漿中瘦素水平和腫瘤微環(huán)境內(nèi)抗腫瘤CD8+ T細(xì)胞功能提升相關(guān)。以上研究闡明了一條免疫內(nèi)分泌通路：果糖-脂肪細(xì)胞-瘦素- CD8+ T細(xì)胞軸，揭示了膳食果糖在塑造脂肪細(xì)胞代謝以啟動(dòng)抗腫瘤CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)中的關(guān)鍵作用，提示該免疫內(nèi)分泌通路作為潛在的癌癥免疫治療方案可能性。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所博士生張?jiān)麻拧⒏毖芯繂T于曉彥和技術(shù)員包汝娟為文章的共同一作。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所鄒強(qiáng)研究員、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海市胸科醫(yī)院孫加源主任、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院趙任主任和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所葉幼瓊研究員為文章的通訊作者。
鄒強(qiáng)研究員，國(guó)家杰出青年人才，現(xiàn)任上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院副院長(zhǎng)、腫瘤系統(tǒng)醫(yī)學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任、中國(guó)生物物理學(xué)會(huì)自由基生物學(xué)與自由基醫(yī)學(xué)分會(huì)理事、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤微環(huán)境專委會(huì)青年委員。2016年就職于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所，長(zhǎng)期致力于腫瘤免疫的代謝調(diào)控機(jī)制研究，探索干預(yù)腫瘤免疫代謝提高腫瘤免疫應(yīng)答的免疫治療策略，已經(jīng)取得了一系列重要學(xué)術(shù)成果，以通訊作者在Cell Metabolism、Molecular Cell、Journal of Clinical Investigation、Journal of Experimental Medicine等學(xué)術(shù)期刊發(fā)表多篇論文。主持國(guó)家自然科學(xué)基金杰出青年項(xiàng)目、優(yōu)秀青年項(xiàng)目、重點(diǎn)項(xiàng)目、面上項(xiàng)目等，2023年獲得上海市衛(wèi)生健康系統(tǒng)第十九屆“銀蛇獎(jiǎng)”二等獎(jiǎng)。
1. Edwin Thanarajah, S., et al., Habitual daily intake of a sweet and fatty snack modulates reward processing in humans. Cell Metab, 2023. 35(4): p. 571-584 e6.
2. Febbraio, M.A. and M. Karin, "Sweet death": Fructose as a metabolic toxin that targets the gut-liver axis. Cell Metab, 2021. 33(12): p. 2316-2328.
3. Zhou, P., et al., High dietary fructose promotes hepatocellular carcinoma progression by enhancing O-GlcNAcylation via microbiota-derived acetate. Cell Metab, 2023.
4. Bu, P., et al., Aldolase B-Mediated Fructose Metabolism Drives Metabolic Reprogramming of Colon Cancer Liver Metastasis. Cell Metab, 2018. 27(6): p. 1249-1262 e4.
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