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2024年1月2日,，上海市免疫學(xué)研究所Florent Ginhoux研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合澳大利亞科廷大學(xué)Ankur Sharma團(tuán)隊(duì)及新加坡國家癌癥中心Pierce Chow團(tuán)隊(duì)在Nature Cancer雜志在線發(fā)表題為“Presence of onco-fetal neighborhoods in hepatocellular carcinoma is associated with relapse and response to immunotherapy”的研究論文,。該研究利用多組學(xué)數(shù)據(jù)系統(tǒng)揭示了“癌-胚”重編程過程在肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)及抵抗免疫治療過程中的重要作用，為研究肝癌復(fù)發(fā)及其免疫逃逸機(jī)制提供了全新的視角,。

“癌-胚”重編程(Onco-fetal reprogramming)是指在腫瘤發(fā)展過程中腫瘤微環(huán)境中的某些細(xì)胞類群可以表現(xiàn)出與胎兒發(fā)育時(shí)類似的特征和功能,。2020年, 澳大利亞科廷大學(xué)Ankur Sharma教授在Cell上發(fā)文^[1]，首次證明了肝細(xì)胞癌(HCC)的腫瘤微環(huán)境表現(xiàn)出了與胎肝發(fā)育過程相似的免疫抑制特征,，包括胎兒相關(guān)PLVAP⁺內(nèi)皮細(xì)胞（EC）和胚胎樣FOLR2⁺腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）的出現(xiàn),，并證明了“癌-胚”細(xì)胞群與Treg細(xì)胞間存在共定位關(guān)系。為了進(jìn)一步探究“癌-胚”重編程過程中的細(xì)胞作用機(jī)制及功能,，本項(xiàng)研究系統(tǒng)性地描繪了HCC腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）圖譜及胎肝成纖維細(xì)胞圖譜,，并從中鑒定出了具有“癌-胚”特征的CAF細(xì)胞。研究人員進(jìn)一步對(duì)“癌-胚”細(xì)胞類群間的細(xì)胞通訊關(guān)系進(jìn)行了生物信息學(xué)分析,，并利用空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)對(duì)“癌-胚”細(xì)胞類群的空間共定位進(jìn)行了驗(yàn)證,，最終揭示了“癌-胚”重編程過程與腫瘤復(fù)發(fā)及免疫治療響應(yīng)情況之間的關(guān)系（圖1）。

圖1 研究流程圖

為了對(duì)HCC的腫瘤微環(huán)境有一個(gè)全面的認(rèn)知,，研究人員首先整合了6個(gè)已發(fā)表數(shù)據(jù)集中251,761個(gè)單細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù),，構(gòu)建了一個(gè)全面的HCC單細(xì)胞圖譜，并重點(diǎn)分析了其中CAF細(xì)胞的多樣性,，將其劃分為5個(gè)不同的功能類群,。之后，通過對(duì)比腫瘤和胎肝中成纖維細(xì)胞的相似性,，發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞外基質(zhì)形成相關(guān)的POSTN⁺ CAF是腫瘤和胎肝共有的一群成纖維細(xì)胞,，且該細(xì)胞類群上調(diào)IFNβ信號(hào)響應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)建成,、血管發(fā)育,、細(xì)胞遷移調(diào)控等信號(hào)通路，表明其有助于塑造腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)（圖2）,。

圖2 腫瘤中的POSTN⁺ CAF具有“癌-胚”特征

研究人員使用CellChat等多種算法構(gòu)建了HCC腫瘤微環(huán)境的細(xì)胞間相互作用網(wǎng)絡(luò),，發(fā)現(xiàn)POSTN⁺ CAF、FOLR2⁺ TAM和PLVAP⁺ EC這三群癌胚細(xì)胞間具有緊密的細(xì)胞通訊聯(lián)系,，并且POSTN⁺ CAF是塑造“癌-胚”重編程環(huán)境的關(guān)鍵通訊樞紐,。具體來說,，POSTN⁺ CAF可以通過分泌CXCL12、CXCL16和IL34等多種分子,，作用于其它的“癌-胚”細(xì)胞類群,，調(diào)控其發(fā)育和招募過程。進(jìn)一步,，研究團(tuán)隊(duì)使用了包括Stereo-seq,、RNAscope及CosMx在內(nèi)的多種空間測序和成像手段，證明了這三群“癌-胚”細(xì)胞間的空間共定位關(guān)系和HCC腫瘤內(nèi)“癌-胚”巢(onco-fetal niche)的存在（圖3）,，表明“癌-胚”重編程過程是一個(gè)有著空間組織性的系統(tǒng),。

圖3 Stereo-seq空間轉(zhuǎn)錄組證明“癌-胚”細(xì)胞群的空間共定位

肝細(xì)胞癌仍是目前最具侵襲性的腫瘤之一，在治療后2年內(nèi)約60%的患者存在術(shù)后復(fù)發(fā)的情況,?？紤]到“癌-胚”重編程代表胚胎早期發(fā)育過程，研究團(tuán)隊(duì)推測該過程很可能在腫瘤復(fù)發(fā)中起到關(guān)鍵作用,?；诖嗽O(shè)想，團(tuán)隊(duì)通過對(duì)三種“癌-胚”細(xì)胞群相對(duì)比例的加和定義了“癌-胚”得分(Onco-fetal score),，并發(fā)現(xiàn)高“癌-胚”得分(OF^hi)的患者發(fā)生術(shù)后復(fù)發(fā)的比例要顯著高于低“癌-胚”得分的患者(OF^low)。同時(shí),，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)HCC復(fù)發(fā)患者中存在著兩個(gè)不同的亞型,，其中一個(gè)亞型與OF^hi相關(guān)且具有上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化特征，另一個(gè)亞型則與OF^low相關(guān)且具有較強(qiáng)的代謝特征,。最后,，研究團(tuán)隊(duì)探究了“癌-胚”重編程過程與患者對(duì)于聯(lián)合免疫治療響應(yīng)情況之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)“癌-胚”重編程可能通過與Treg細(xì)胞的相互作用來影響HCC患者對(duì)anti-PD-L1+anti-VEGFA聯(lián)合免疫治療的響應(yīng)性,。

綜上,，本項(xiàng)研究鑒定出了一群參與HCC“癌-胚”重編程過程的重要細(xì)胞類群POSTN⁺ CAF，并通過空間轉(zhuǎn)錄組等技術(shù)證明了三群“癌-胚”細(xì)胞的空間共定位關(guān)系,；揭示了 “癌-胚”重編程過程對(duì)HCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)及治療耐藥的影響,，為HCC的分層診療及開發(fā)新的免疫治療策略提供了重要的分子靶點(diǎn)(圖4)。

圖4 文章結(jié)果總結(jié)

上海市免疫學(xué)研究所Florent Ginhoux教授,，澳大利亞科廷大學(xué)Ankur Sharma教授及新加坡國家癌癥中心Pierce Chow教授為本文的共同通訊作者,，上海市免疫學(xué)研究所博士后李子逸為本文的第一作者。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院夏強(qiáng)教授,、馮浩教授團(tuán)隊(duì)及深圳華大生命科學(xué)研究院劉龍奇團(tuán)隊(duì)為本研究提供了大力支持,。

「參考文獻(xiàn)」

1.Sharma, A., et al. (2020). "Onco-fetal Reprogramming of Endothelial Cells Drives Immunosuppressive Macrophages in Hepatocellular Carcinoma." Cell 183(2): 377-394 e321.