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免疫檢查點(diǎn)阻斷療法（ICB）在腫瘤治療中取得巨大進(jìn)展,。其中,，CTLA-4作為經(jīng)典的免疫檢查點(diǎn)，通過多種機(jī)制負(fù)調(diào)控T細(xì)胞活性¹,。靶向CTLA-4的單克隆抗體作為第一個(gè)獲批上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物,，在臨床腫瘤治療中得到廣泛應(yīng)用。CTLA-4單抗不僅激活效應(yīng)T細(xì)胞,，也能通過結(jié)合FcgR清除腫瘤浸潤Treg細(xì)胞^{2, 3},。然而，臨床上也存在部分腫瘤患者無法響應(yīng)CTLA-4單抗治療,，且CTLA-4單抗治療帶來的免疫相關(guān)副反應(yīng)（irAEs）給腫瘤患者帶來巨大痛苦,。已有的研究表明，腫瘤細(xì)胞利用無氧糖酵解產(chǎn)生的乳酸在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用,。乳酸能夠增強(qiáng)腫瘤浸潤Treg細(xì)胞的免疫抑制活性,，包括通過調(diào)控Treg細(xì)胞中PD-1的表達(dá)影響PD-1單抗治療腫瘤療效^{4, 5}。CTLA-4作為Treg細(xì)胞中另一個(gè)重要的免疫檢查點(diǎn),，乳酸是否調(diào)控CTLA-4表達(dá)水平進(jìn)而影響CTLA-4單抗療效的機(jī)制亟待揭示,。

研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合大數(shù)據(jù)分析和多種小鼠腫瘤模型發(fā)現(xiàn)，Treg細(xì)胞中乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體MCT1特異性缺失的荷瘤小鼠無法響應(yīng)CTLA-4單抗治療,。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,，腫瘤浸潤Treg細(xì)胞通過乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體MCT1攝取乳酸，促進(jìn)Foxp3的表達(dá),；Foxp3作為Treg細(xì)胞中關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子,，促進(jìn)剪接體關(guān)鍵組分USP39的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)。USP39對(duì)于mRNA前體（pre-mRNA）剪接和成熟至關(guān)重要,，研究人員通過轉(zhuǎn)錄組測序分析發(fā)現(xiàn)USP39特異性調(diào)控Ctla4 pre-mRNA的剪接,，進(jìn)而促進(jìn)Treg細(xì)胞中CTLA-4的表達(dá)，從而影響CTLA-4單抗療效,。同時(shí),，研究團(tuán)隊(duì)分析結(jié)直腸癌患者外周Treg細(xì)胞和腫瘤浸潤Treg細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，USP39的表達(dá)和CTLA4 pre-mRNA剪接效率在Treg細(xì)胞浸潤至腫瘤微環(huán)境后被顯著上調(diào)。綜上,，該項(xiàng)研究闡明了腫瘤浸潤Treg細(xì)胞中“乳酸-Foxp3-USP39-CTLA-4”信號(hào)軸介導(dǎo)CTLA-4高表達(dá)的分子機(jī)制,，揭示了代謝產(chǎn)物乳酸影響ICB療效的作用機(jī)制，提示了靶向Treg細(xì)胞RNA剪接以增強(qiáng)抗腫瘤免疫治療的的治療潛力和臨床應(yīng)用前景,。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所博士生丁睿,、副研究員于曉彥和南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院胡志林教授為文章的共同第一作者。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所鄒強(qiáng)研究員,、葉幼瓊研究員,、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院趙任教授和河北工程大學(xué)倪志宇教授為文章的通訊作者。本研究得到了國家自然科學(xué)基金杰青,、重點(diǎn)項(xiàng)目等資助,，以及上海市免疫學(xué)研究所流式平臺(tái)、動(dòng)科部等平臺(tái)的技術(shù)支持,。

鄒強(qiáng),，資深研究員，國家杰青,，免疫所課題組長,，現(xiàn)任上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院副院長（主持工作）、腫瘤系統(tǒng)醫(yī)學(xué)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任,、中國生物物理學(xué)會(huì)自由基生物學(xué)與自由基醫(yī)學(xué)分會(huì)理事,、中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤微環(huán)境專委會(huì)青年委員。2016年就職于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所,，長期致力于腫瘤免疫的代謝調(diào)控機(jī)制研究,，探索干預(yù)腫瘤免疫代謝提高腫瘤免疫應(yīng)答的免疫治療策略，已經(jīng)取得了一系列重要學(xué)術(shù)成果,，以通訊作者在Immunity,、Cell Metabolism、Molecular Cell,、Journal of Clinical Investigation,、Journal of Experimental Medicine等學(xué)術(shù)期刊發(fā)表多篇論文。主持國家自然科學(xué)基金杰出青年項(xiàng)目,、優(yōu)秀青年項(xiàng)目,、重點(diǎn)項(xiàng)目、面上項(xiàng)目等,，2023年獲得上海市衛(wèi)生健康系統(tǒng)第十九屆“銀蛇獎(jiǎng)”二等獎(jiǎng),。