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我們的身體能夠產(chǎn)生數(shù)目眾多的抗體來(lái)特異性地對(duì)抗日常生活環(huán)境中的病原體，這正是復(fù)雜免疫系統(tǒng)的生動(dòng)寫(xiě)照,。在20世紀(jì)50年代,，抗體多樣性的產(chǎn)生主要有兩種理論：（1）胚系理論（germline theory）認(rèn)為人體攜帶產(chǎn)生多種抗體所需的所有胚系基因,；（2）體細(xì)胞突變理論（somatic hypermutation theory）則認(rèn)為單個(gè)胚系基因的體細(xì)胞突變可以通過(guò)達(dá)爾文進(jìn)化過(guò)程實(shí)現(xiàn)抗體的選擇和成熟,。然而,，這兩種理論都比較極端,，因?yàn)榍罢咝枰獋€(gè)體攜帶大量的遺傳信息并將其傳遞給下一代,，而后者需要在DNA上產(chǎn)生大量的體細(xì)胞突變。

現(xiàn)在我們知道,，抗體多樣性的產(chǎn)生主要涉及兩個(gè)過(guò)程：（1）骨髓中B細(xì)胞發(fā)育早期,，核酸內(nèi)切酶RAG介導(dǎo)的V(D)J重排；（2）外周淋巴器官中成熟B細(xì)胞遭遇抗原刺激后,，胞苷脫氨酶AID起始的體細(xì)胞超突變（SHM）,、基因轉(zhuǎn)換（GCV）和抗體類(lèi)型轉(zhuǎn)換（CSR）。這兩個(gè)過(guò)程疊加理論上可以產(chǎn)生多達(dá)109至1012種獨(dú)特的抗體,。

抗體可變區(qū)結(jié)構(gòu)域由結(jié)合抗原的互補(bǔ)決定區(qū)（CDR）和維持免疫球蛋白結(jié)構(gòu)的框架區(qū)（FR）組成,。早在20世紀(jì)80年代，研究便發(fā)現(xiàn)突變更偏好積累在CDR區(qū),，隨后更多的研究證明這一偏好性與選擇壓力無(wú)關(guān),，是抗體基因序列本身的固有特征,。為什么三個(gè)間隔排列的CDR區(qū)是超突變偏好發(fā)生的區(qū)域一直是領(lǐng)域內(nèi)長(zhǎng)期存在的經(jīng)典難題。

本文圍繞本課題組近期發(fā)表在Cell期刊的一項(xiàng)研究,，重點(diǎn)討論了利用獨(dú)特的小鼠模型和巧妙的AID生化實(shí)驗(yàn)證實(shí)的新穎有趣的結(jié)論,，即AID通過(guò)感知抗體基因的DNA序列的柔性來(lái)調(diào)控脫氨活性，導(dǎo)致突變偏好的發(fā)生,，從而解決了這個(gè)領(lǐng)域科學(xué)家長(zhǎng)期追尋的問(wèn)題,。該結(jié)論揭示了抗體基因DNA編碼序列的另一層非編碼調(diào)控功能，這可能是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)進(jìn)化過(guò)程中選擇的結(jié)果,，顯示了遺傳信息的復(fù)雜性,。這一機(jī)制在眾多使用SHM多樣化策略的脊椎動(dòng)物中高度保守。最近,，Zoonomia項(xiàng)目對(duì)數(shù)百種哺乳動(dòng)物的基因組進(jìn)行了測(cè)序,，研究這些物種的抗體基因序列進(jìn)化有助于揭示更多隱藏的抗體編碼序列特征。

除了參與抗體基因的超突變調(diào)控過(guò)程,，DNA柔性還參與眾多其他生命過(guò)程,。本文總結(jié)了近幾年關(guān)于DNA柔性研究的關(guān)鍵進(jìn)展，包括用于測(cè)量全基因組尺度dsDNA柔性的Loop-seq技術(shù)揭示了dsDNA柔性與核小體定位相關(guān),、柔性dsDNA底物在先天免疫中具有更高的結(jié)合和激活cGAS的能力,。相比于dsDNA，ssDNA的柔性測(cè)定更具挑戰(zhàn)性,，目前只有poly (dN)底物被實(shí)驗(yàn)測(cè)定,。因此，分子動(dòng)力學(xué)模擬常被用于估量ssDNA的柔性,。相關(guān)研究報(bào)道，復(fù)制蛋白A（RPA）或重組酶RAD51更易結(jié)合柔性高的ssDNA底物,。因此,，ssDNA柔性介導(dǎo)的ssDNA-蛋白結(jié)合通道的相互作用可能是調(diào)控ssDNA結(jié)合蛋白/酶作用的通用規(guī)則，也提示了DNA力學(xué)密碼的生理作用,。

綜上,，本文總結(jié)了近期關(guān)于DNA力學(xué)性質(zhì)參與細(xì)胞生命過(guò)程的關(guān)鍵進(jìn)展，指出AID通過(guò)感知ssDNA柔性調(diào)控抗體基因超突變并非一個(gè)孤立的案例,。很多生理過(guò)程也受DNA力學(xué)的調(diào)控,，并且很可能采用相似的機(jī)制，這對(duì)建立這一新興的DNA力學(xué)密碼領(lǐng)域具有強(qiáng)力的推動(dòng)作用,，也啟示研究者重新審視遺傳信息的復(fù)雜性,。

AID酶與DNA底物的進(jìn)化選擇

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所博士后王燕燕為本文的第一作者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所葉菱秀研究員與中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心孟飛龍研究員為本文的共同通訊作者,。本文得到了上海交通大學(xué)2030計(jì)劃,、國(guó)家自然科學(xué)基金,、中國(guó)博士后科學(xué)基金等的支持。

葉菱秀,，資深研究員,，博士生導(dǎo)師。2010年博士畢業(yè)于劍橋大學(xué),， 2010～2015年于哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院進(jìn)行博士后研究,，2016年加入上海交通大醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所并擔(dān)任抗體多樣化課題組長(zhǎng)。獲得國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年項(xiàng)目,、國(guó)際合作項(xiàng)目等基金資助,。2023年榮獲上海交通大學(xué)首批思源學(xué)者。葉菱秀課題組長(zhǎng)期致力于B淋巴細(xì)胞抗體多樣化分子機(jī)制研究,，特別是廣譜中和抗體與自身抗體產(chǎn)生機(jī)制,。課題組在體液免疫反應(yīng)和中和抗體發(fā)現(xiàn)上積累了多種技術(shù)和完善的研究體系。實(shí)驗(yàn)室已培養(yǎng)“博新計(jì)劃”,、“上海超博”博士后,、博士研究生多名。歡迎對(duì)本課題組研究感興趣的學(xué)生及博士后的加入,，共同探討推進(jìn)B細(xì)胞抗體多樣化研究的進(jìn)展,。課題組主頁(yè)為http://dripwizz.com/sii/info/1053/1455.htm，歡迎感興趣的申請(qǐng)者來(lái)函咨詢(xún)[email protected],。