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中性粒細(xì)胞是人類固有免疫系統(tǒng)的主要成員，在免疫防御與免疫病理過程中都起著重要的作用。作為中性粒細(xì)胞的一種重要效應(yīng)機(jī)制，NETs在疾病的發(fā)生中起著雙刃劍的作用。一方面NETs可捕獲與殺傷病原體，阻止其播散；另一方面，NETs形成過度或無法及時有效清除時，則促進(jìn)免疫病理反應(yīng)與疾病的發(fā)生。瘧疾是最重要的熱帶病之一，對人類造成嚴(yán)重危害。眾多證據(jù)顯示，中性粒細(xì)胞及其形成的NETs在瘧原蟲的感染免疫、重癥瘧疾的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，但其分子調(diào)控機(jī)制尚未闡明。

PRL2由蛋白酪氨酸磷酸酶4A2基因編碼，在天然免疫細(xì)胞中高表達(dá)，可調(diào)控炎癥反應(yīng)與抗菌感染免疫，但其在寄生蟲感染中的作用未知。研究團(tuán)隊通過伯氏瘧原蟲ANKA株（Plasmodium berghei ANKA, PbA）感染小鼠，建立小鼠瘧疾模型。跟蹤分析PbA感染小鼠外周髓系細(xì)胞中PRL2水平，發(fā)現(xiàn)其與瘧疾的疾病進(jìn)展，尤其是重癥瘧疾中急性肺損傷的發(fā)展高度相關(guān)。以PbA感染PRL2髓系條件性敲除小鼠（myeloid conditional knockout, CKO），小鼠肺損傷加重，死亡率顯著提高。小鼠活體成像顯示，PRL2 CKO的小鼠肺部，有更多的中性粒細(xì)胞浸潤和NETs產(chǎn)生。在重癥瘧疾起病前耗竭中性粒細(xì)胞可以減輕NETs相關(guān)急性肺損傷，并且消除野生型小鼠和PRL2 CKO小鼠之間的表型差異。在機(jī)制上，研究發(fā)現(xiàn)PRL2可以通過Rac-ROS途徑，調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的活化和NETs形成。羥氯喹治療可以通過抑制PRL2降解，緩解NETs相關(guān)急性肺損傷。綜上所述，研究團(tuán)隊提出，PRL2可作為重癥瘧疾和急性肺損傷疾病進(jìn)程的關(guān)鍵指標(biāo)。研究揭示了PRL2在NETs形成和組織損傷中的重要性。

醫(yī)學(xué)院免疫所免微系博士后杜新月，昆明醫(yī)科大學(xué)碩士任白洋為本文的共同第一作者，免疫所免微系王兆軍教授、陳廣潔教授、王靜研究員為本文的共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學(xué)基金資助，以及上海市免疫學(xué)研究所流式和成像平臺、醫(yī)學(xué)院動科部等的技術(shù)支持。陸軍軍醫(yī)大學(xué)徐文岳教授、倫敦?zé)釒Р⊙芯克鵖amuel C. Wassmer教授為本研究提供了大力支持。

王兆軍，教授，博士生導(dǎo)師，免疫所免微系課題組長。長期致力于感染免疫研究，重點關(guān)注炎癥微環(huán)境中天然免疫細(xì)胞的功能調(diào)控和寄生蟲感染的免疫致病機(jī)制。以通訊／第一作者在Nature Immunology、Nature communications、Journal of Clinical Investigation、Cell Death and Differentiation、PNAS 等雜志上發(fā)表系例研究論文。獲寶鋼教育獎優(yōu)秀教師獎、霍英東教育基金會高等院校青年教師獎、中國免疫學(xué)青年學(xué)者獎等。