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細胞因子風暴綜合征（Cytokine Storm Syndrome, CSS）是一種危及生命的全身系統(tǒng)性炎癥綜合征，其誘因包括感染、藥物治療、腫瘤和自身免疫疾病等，通常表現為免疫細胞過度激活和促炎因子大量產生。傳統(tǒng)觀點認為中性粒細胞是導致炎癥反應失控、加重組織損傷的主要效應細胞，其數量增加與CSS不良預后相關。然而近來越來越多的證據支持中性粒細胞也可能發(fā)揮免疫抑制和組織修復功能。此外，中性粒細胞是高度動態(tài)的細胞，可迅速被招募到炎癥部位，并在此與其他免疫細胞或非免疫細胞發(fā)生相互作用，而目前對于細胞因子風暴中這些細胞互作的生物學效應和機制尚未明晰。

在本研究中，研究者通過TLR激動劑 (Poly I:C和LPS) 誘導的CSS模型，發(fā)現中性粒細胞在CSS模型中通過調節(jié)巨噬細胞活化而起到保護作用。研究者通過活體成像技術觀察到，在細胞因子風暴期間中性粒細胞在肝臟和脾臟大量沉積細胞外囊泡（NDEVs），這些囊泡被巨噬細胞所吞噬后，可顯著抑制巨噬細胞炎癥反應。進一步分析發(fā)現，NDEVs 可增加巨噬細胞中抗炎代謝物衣康酸 (Itaconate) 的水平，這對NDEVs發(fā)揮抗炎作用至關重要。衣康酸是三羧酸循環(huán)旁支代謝物，由順式烏頭酸脫羧酶（Acod1）催化合成。機制研究發(fā)現，NDEVs攜帶miR-27a-3p至巨噬細胞，該miRNA抑制了巨噬細胞內衣康酸分解代謝酶基因Suclg1的表達，使巨噬細胞中的衣康酸因分解減少而累積；衣康酸作為抗炎代謝物，可顯著下調巨噬細胞中IκBζ、NF-κB等多個炎癥信號通路，進而抑制巨噬細胞促炎因子的產生，由此中性粒細胞在細胞因子風暴中發(fā)揮了保護性作用。

本研究揭示了中性粒細胞來源的囊泡作為中性粒細胞-巨噬細胞通信的介質，調控巨噬細胞中抗炎代謝物衣康酸水平，促進巨噬細胞的抗炎重編程，這一發(fā)現為臨床治療細胞因子風暴綜合征提供可能性策略。

文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41423-024-01174-6

上海交通大學醫(yī)學院上海市免疫學研究所博士研究生康海霞和上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院碩士研究生劉婷為文章的共同第一作者，上海交通大學醫(yī)學院上海市免疫學研究所王靜研究員和上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院羅艷教授為文章的通訊作者。本研究得到了科技部重點研發(fā)計劃，國家自然科學基金面上項目等資助，以及上海市免疫學研究所顯微成像和流式平臺、上海交通大學基礎醫(yī)學院質譜平臺和動科部等的技術支持。

王靜，研究員，博士生導師，免疫所免微系課題組長。團隊善于結合活體顯微成像、單細胞多組學等前沿工具，聚焦中性粒細胞參與炎癥反應的動態(tài)過程與功能調控機制的研究。以通訊／第一作者在Nature Immunology（2013）, Cell（2016）, Science（2017），Journal of Clinical Investigation（2021）, Nature Communications（2022, 2023，2024）, Cellular & Molecular Immunology（2024）等國際知名學術期刊發(fā)表系列研究論文。入選國家自然科學基金委優(yōu)秀青年基金、上海高校特聘教授（東方學者）。

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