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脂肪組織慢性炎癥是導致肥胖相關(guān)的胰島素抵抗及2型糖尿?。?/span>Type 2 diabetes mellitus,，T2D）的重要原因,。ILC2在維持脂肪組織免疫與代謝穩(wěn)態(tài)中具有重要作用,，不僅可以通過分泌2型細胞因子（IL-4，IL-5和IL-13）激活M2型巨噬細胞和招募嗜酸性粒細胞來抑制脂肪組織炎癥反應¹，還能夠促進白色脂肪米色化減輕肥胖^2，3,。由于ILC2具有上述的雙重調(diào)控作用，因此靶向ILC2成為防治肥胖及相關(guān)代謝性疾病的一個重要策略,。已有研究報道肥胖狀態(tài)下小鼠和人的脂肪組織ILC2均發(fā)生功能異常,，然而ILC2功能失調(diào)的分子調(diào)控機制尚不清楚。

研究人員通過對肥胖小鼠脂肪組織ILC2進行轉(zhuǎn)錄組測序分析,，發(fā)現(xiàn)ILC2線粒體代謝變化顯著,，并且細胞代謝重要調(diào)控因子LKB1信號嚴重受損。通過構(gòu)建ILC2特異性缺失LKB1的小鼠（Il5^RFP-creStk11^f/f）,，發(fā)現(xiàn)LKB1缺失導致脂肪ILC2細胞數(shù)量減少,，IL-5和IL-13分泌降低，脂肪組織炎癥加重,，從而促進肥胖誘導的胰島素抵抗,。進一步分子機制研究揭示LKB1通過ROS-NFAT2信號抑制ILC2表達PD-1，進而通過增加Bcl-xL表達水平抑制PINK1-Parkin信號介導的線粒體自噬,，從而維持ILC2細胞代謝穩(wěn)態(tài)和免疫效應功能,。

圖1. LKB1-PD-1信號軸調(diào)控脂肪組織ILC2線粒體代謝和效應功能及胰島素抵抗

該研究還發(fā)現(xiàn)PD-1抗體阻斷治療顯著改善肥胖小鼠的胰島素抵抗，ILC2過繼轉(zhuǎn)輸實驗和ILC2特異性清除小鼠（Nmur1^icreDTR^f/+）證明了PD-1抗體治療效果依賴于ILC2,。有趣的是,，研究團隊在T2D病人的內(nèi)臟脂肪ILC2中也觀察到LKB1信號受損和PD-1表達水平升高，并且PD-1抗體阻斷能夠增強人脂肪ILC2的免疫效應功能,。綜上，本研究闡明了肥胖狀態(tài)下脂肪組織ILC2細胞功能受損的分子調(diào)控機制,，并且提示靶向LKB1-PD-1信號軸治療T2D具有較大的臨床應用前景,。

上海交通大學醫(yī)學院上海市免疫學研究所助理研究員孫計萍和博士生張有琴為文章的共同第一作者，沈蕾研究員為文章的通訊作者,。本研究受到科技部國家重點研發(fā)計劃,、國家自然科學基金、上海市自然科學基金等項目資助和上海市免疫學研究所公共技術(shù)平臺的支持,。