国产成人嫩模一区二区|超级黄色网页|兔子先生tz|麻豆文化传媒网站官网污|在线播放欧美日韩精品|爱豆影视传媒免费下载|蜜桃影像传媒av剧情|麻豆文化传媒APP最新iOS|陈可心倩女幽魂爱豆传媒|91国视频产,国产传媒播放,想看三级片,网红吃瓜黑料爆料网反差

脂肪組織慢性炎癥是導(dǎo)致肥胖相關(guān)的胰島素抵抗及2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2D）的重要原因。ILC2在維持脂肪組織免疫與代謝穩(wěn)態(tài)中具有重要作用，不僅可以通過分泌2型細胞因子（IL-4，IL-5和IL-13）激活M2型巨噬細胞和招募嗜酸性粒細胞來抑制脂肪組織炎癥反應(yīng)¹，還能夠促進白色脂肪米色化減輕肥胖^2，3。由于ILC2具有上述的雙重調(diào)控作用，因此靶向ILC2成為防治肥胖及相關(guān)代謝性疾病的一個重要策略。已有研究報道肥胖狀態(tài)下小鼠和人的脂肪組織ILC2均發(fā)生功能異常，然而ILC2功能失調(diào)的分子調(diào)控機制尚不清楚。

研究人員通過對肥胖小鼠脂肪組織ILC2進行轉(zhuǎn)錄組測序分析，發(fā)現(xiàn)ILC2線粒體代謝變化顯著，并且細胞代謝重要調(diào)控因子LKB1信號嚴重受損。通過構(gòu)建ILC2特異性缺失LKB1的小鼠（Il5^RFP-creStk11^f/f），發(fā)現(xiàn)LKB1缺失導(dǎo)致脂肪ILC2細胞數(shù)量減少，IL-5和IL-13分泌降低，脂肪組織炎癥加重，從而促進肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗。進一步分子機制研究揭示LKB1通過ROS-NFAT2信號抑制ILC2表達PD-1，進而通過增加Bcl-xL表達水平抑制PINK1-Parkin信號介導(dǎo)的線粒體自噬，從而維持ILC2細胞代謝穩(wěn)態(tài)和免疫效應(yīng)功能。

圖1. LKB1-PD-1信號軸調(diào)控脂肪組織ILC2線粒體代謝和效應(yīng)功能及胰島素抵抗

該研究還發(fā)現(xiàn)PD-1抗體阻斷治療顯著改善肥胖小鼠的胰島素抵抗，ILC2過繼轉(zhuǎn)輸實驗和ILC2特異性清除小鼠（Nmur1^icreDTR^f/+）證明了PD-1抗體治療效果依賴于ILC2。有趣的是，研究團隊在T2D病人的內(nèi)臟脂肪ILC2中也觀察到LKB1信號受損和PD-1表達水平升高，并且PD-1抗體阻斷能夠增強人脂肪ILC2的免疫效應(yīng)功能。綜上，本研究闡明了肥胖狀態(tài)下脂肪組織ILC2細胞功能受損的分子調(diào)控機制，并且提示靶向LKB1-PD-1信號軸治療T2D具有較大的臨床應(yīng)用前景。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所助理研究員孫計萍和博士生張有琴為文章的共同第一作者，沈蕾研究員為文章的通訊作者。本研究受到科技部國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、上海市自然科學(xué)基金等項目資助和上海市免疫學(xué)研究所公共技術(shù)平臺的支持。