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有研究表明,，部分癲癇病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤,、口腔癌,、咽喉癌以及呼吸道腫瘤的發(fā)病率較正常人群較高,，但是內(nèi)在機(jī)制不明,。癲癇相關(guān)基因DEPDC5是mTORC1上游營(yíng)養(yǎng)感知信號(hào)通路中重要負(fù)調(diào)節(jié)因子GATOR1復(fù)合物的核心分子,，其功能缺失突變往往引起癲癇的發(fā)生,。通過(guò)和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心臨床團(tuán)隊(duì)合作,，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)DEPDC5突變的癲癇患者外周血中CD8⁺ T細(xì)胞比例明顯下降,。隨后通過(guò)構(gòu)建T細(xì)胞DEPDC5條件性敲除小鼠，在小鼠外周免疫器官中復(fù)現(xiàn)了DEPDC5突變患者外周血中觀察到的CD8⁺ T細(xì)胞減少的現(xiàn)象,，同時(shí)發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞DEPDC5敲除小鼠的抗腫瘤免疫減弱,。細(xì)胞學(xué)機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，DEPDC5缺失的CD8⁺ T細(xì)胞自發(fā)地發(fā)生鐵離子依賴(lài)的細(xì)胞死亡,，即鐵死亡,。通過(guò)維生素E飲食和缺鐵飲食兩種飲食策略，成功將T細(xì)胞DEPDC5敲除小鼠外周減少的CD8⁺ T細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)到正常值,，同時(shí)用鐵離子螯合劑抑制鐵死亡的發(fā)生也能夠恢復(fù)T細(xì)胞DEPDC5敲除小鼠的抗腫瘤免疫,。

通過(guò)全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)DEPDC5缺失的CD8⁺ T細(xì)胞嘌呤分解代謝相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄增加。通過(guò)生化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)嘌呤分解代謝酶黃嘌呤氧化還原酶（該酶有黃嘌呤脫氫酶和黃嘌呤氧化酶兩種蛋白形式）,，在非免疫器官中兩種形式的酶都表達(dá),，在包括CD8⁺ T細(xì)胞在內(nèi)的免疫細(xì)胞中主要表達(dá)產(chǎn)生ROS的黃嘌呤氧化酶，所以DEPDC5缺乏導(dǎo)致的嘌呤分解代謝增加不可避免地引起CD8⁺ T細(xì)胞ROS的累積和鐵死亡的發(fā)生。

該研究還發(fā)現(xiàn)人腫瘤組織中的CD8⁺ T細(xì)胞的浸潤(rùn)程度和其DEPDC5表達(dá)量成正相關(guān),，腫瘤組織中DEPDC5表達(dá)更高的人群存活時(shí)間也更長(zhǎng),。系統(tǒng)性的誘導(dǎo)鐵死亡則限制了免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體的療效，提示抑制鐵死亡的發(fā)生對(duì)CD8⁺ T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫非常重要,。

綜上所述,，本研究發(fā)現(xiàn)DEPDC5對(duì)于抑制CD8⁺ T細(xì)胞鐵死亡以維持外周免疫穩(wěn)態(tài)具有重要作用，解析了CD8⁺ T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)調(diào)控的新機(jī)制,。研究中用到包括維生素E飲食等抑制鐵死亡挽救CD8⁺ T細(xì)胞數(shù)量的方法對(duì)于恢復(fù)DEPDC5突變癲癇患者外周CD8⁺ T細(xì)胞數(shù)量或者提高腫瘤患者的抗腫瘤免疫具有一定的借鑒作用,。

文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41421-024-00682-z

上海市免疫學(xué)研究所李松博士和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院歐陽(yáng)新星博士為文章的共同第一作者，文章通訊作者是上海市免疫學(xué)研究所蘇冰教授,。該項(xiàng)研究還得到了來(lái)自包括上海交通大學(xué)附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心的賀影忠,、王紀(jì)文和陳同辛醫(yī)生，新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院的梁銀明教授,，法國(guó)馬賽CIML Philippe Pierre教授（上海市免疫學(xué)研究所客座教授）,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院鐘清教授以及上海市免疫學(xué)研究所的鄒強(qiáng)和葉幼瓊研究員等在內(nèi)的多方合作與鼎力支持。課題組團(tuán)隊(duì)成員孫宏翔,、金靜思,、陳瑤、李良和王啟軍為本研究做出了重要貢獻(xiàn),。文章作者也借此機(jī)會(huì)感謝國(guó)家自然科學(xué)基金委（項(xiàng)目2021YFA1301400,、31930035、3231101303和32200738）,、上海市科委（項(xiàng)目20JC410100和22JC1402600）和上海細(xì)胞穩(wěn)態(tài)與人類(lèi)疾病前沿科學(xué)中心的支持,，感謝上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院提供完備的開(kāi)展基礎(chǔ)學(xué)科交叉研究平臺(tái)和臨床資源支持以及上海市免疫學(xué)研究所的流式平臺(tái)、顯微成像平臺(tái),、單細(xì)胞測(cè)序平臺(tái),、基因修飾動(dòng)物平臺(tái)對(duì)此研究的大力支持,，最后感謝蘇冰教授課題組的全體成員對(duì)于本研究的支持,。