Cell Discovery|上海市免疫學(xué)研究所蘇冰教授團(tuán)隊(duì)揭示癲癇相關(guān)基因DEPDC5保護(hù)CD8+ T細(xì)胞抵抗鐵死亡的分子機(jī)制
發(fā)布日期：2024-05-24
有研究表明，部分癲癇病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、口腔癌、咽喉癌以及呼吸道腫瘤的發(fā)病率較正常人群較高，但是內(nèi)在機(jī)制不明。癲癇相關(guān)基因DEPDC5是mTORC1上游營養(yǎng)感知信號(hào)通路中重要負(fù)調(diào)節(jié)因子GATOR1復(fù)合物的核心分子，其功能缺失突變往往引起癲癇的發(fā)生。通過和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心臨床團(tuán)隊(duì)合作，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)DEPDC5突變的癲癇患者外周血中CD8+ T細(xì)胞比例明顯下降。隨后通過構(gòu)建T細(xì)胞DEPDC5條件性敲除小鼠，在小鼠外周免疫器官中復(fù)現(xiàn)了DEPDC5突變患者外周血中觀察到的CD8+ T細(xì)胞減少的現(xiàn)象，同時(shí)發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞DEPDC5敲除小鼠的抗腫瘤免疫減弱。細(xì)胞學(xué)機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，DEPDC5缺失的CD8+ T細(xì)胞自發(fā)地發(fā)生鐵離子依賴的細(xì)胞死亡，即鐵死亡。通過維生素E飲食和缺鐵飲食兩種飲食策略，成功將T細(xì)胞DEPDC5敲除小鼠外周減少的CD8+ T細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)到正常值，同時(shí)用鐵離子螯合劑抑制鐵死亡的發(fā)生也能夠恢復(fù)T細(xì)胞DEPDC5敲除小鼠的抗腫瘤免疫。
通過全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)DEPDC5缺失的CD8+ T細(xì)胞嘌呤分解代謝相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄增加。通過生化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)嘌呤分解代謝酶黃嘌呤氧化還原酶（該酶有黃嘌呤脫氫酶和黃嘌呤氧化酶兩種蛋白形式），在非免疫器官中兩種形式的酶都表達(dá)，在包括CD8+ T細(xì)胞在內(nèi)的免疫細(xì)胞中主要表達(dá)產(chǎn)生ROS的黃嘌呤氧化酶，所以DEPDC5缺乏導(dǎo)致的嘌呤分解代謝增加不可避免地引起CD8+ T細(xì)胞ROS的累積和鐵死亡的發(fā)生。
該研究還發(fā)現(xiàn)人腫瘤組織中的CD8+ T細(xì)胞的浸潤程度和其DEPDC5表達(dá)量成正相關(guān)，腫瘤組織中DEPDC5表達(dá)更高的人群存活時(shí)間也更長。系統(tǒng)性的誘導(dǎo)鐵死亡則限制了免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體的療效，提示抑制鐵死亡的發(fā)生對(duì)CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫非常重要。
綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)DEPDC5對(duì)于抑制CD8+ T細(xì)胞鐵死亡以維持外周免疫穩(wěn)態(tài)具有重要作用，解析了CD8+ T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)調(diào)控的新機(jī)制。研究中用到包括維生素E飲食等抑制鐵死亡挽救CD8+ T細(xì)胞數(shù)量的方法對(duì)于恢復(fù)DEPDC5突變癲癇患者外周CD8+ T細(xì)胞數(shù)量或者提高腫瘤患者的抗腫瘤免疫具有一定的借鑒作用。
文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41421-024-00682-z
上海市免疫學(xué)研究所李松博士和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院歐陽新星博士為文章的共同第一作者，文章通訊作者是上海市免疫學(xué)研究所蘇冰教授。該項(xiàng)研究還得到了來自包括上海交通大學(xué)附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心的賀影忠、王紀(jì)文和陳同辛醫(yī)生，新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院的梁銀明教授，法國馬賽CIML Philippe Pierre教授（上海市免疫學(xué)研究所客座教授），上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院鐘清教授以及上海市免疫學(xué)研究所的鄒強(qiáng)和葉幼瓊研究員等在內(nèi)的多方合作與鼎力支持。課題組團(tuán)隊(duì)成員孫宏翔、金靜思、陳瑤、李良和王啟軍為本研究做出了重要貢獻(xiàn)。文章作者也借此機(jī)會(huì)感謝國家自然科學(xué)基金委（項(xiàng)目2021YFA1301400、31930035、3231101303和32200738）、上海市科委（項(xiàng)目20JC410100和22JC1402600）和上海細(xì)胞穩(wěn)態(tài)與人類疾病前沿科學(xué)中心的支持，感謝上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院提供完備的開展基礎(chǔ)學(xué)科交叉研究平臺(tái)和臨床資源支持以及上海市免疫學(xué)研究所的流式平臺(tái)、顯微成像平臺(tái)、單細(xì)胞測(cè)序平臺(tái)、基因修飾動(dòng)物平臺(tái)對(duì)此研究的大力支持，最后感謝蘇冰教授課題組的全體成員對(duì)于本研究的支持。
蘇冰教授現(xiàn)任上海市免疫學(xué)研究所所長，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)與微生物學(xué)系主任，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院-耶魯大學(xué)免疫代謝研究院主任，上海交通大學(xué)王寬誠講席教授，致遠(yuǎn)榮譽(yù)博士生導(dǎo)師，教育部長江學(xué)者講座教授，國家高層次人才計(jì)劃專家，上海市高層次人才計(jì)劃專家；也是美國耶魯大學(xué)客座教授、上海中醫(yī)藥大學(xué)和中南大學(xué)湘雅醫(yī)院客座教授、博士生導(dǎo)師，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院瑞金醫(yī)院免疫與疾病中心主任。國家科技部重點(diǎn)研究計(jì)劃首席科學(xué)家，主持多項(xiàng)國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、外國專家項(xiàng)目、重大研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目等。
課 題 組 介 紹
蘇冰教授領(lǐng)導(dǎo)下的免疫信號(hào)調(diào)控實(shí)驗(yàn)室長期聚焦MAPK和mTOR調(diào)控的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究，在Nature、Cell、Immunity、Nature Immunology、EMBO J、Blood、Molecular Cell等國際知名雜志上發(fā)表SCI論文150多篇, 文章他引次數(shù)總計(jì)超過21000次。實(shí)驗(yàn)室依托上海市免疫學(xué)研究所一流科研平臺(tái)和交大醫(yī)學(xué)院豐富的臨床資源，運(yùn)用最新的單細(xì)胞分析技術(shù)、空間多組學(xué)等技術(shù)，依靠流式平臺(tái)、顯微成像平臺(tái)、測(cè)序平臺(tái)等多個(gè)平臺(tái)，并擁有Nanostring CosMx Spatial Molecular Imager、Leica SP8 激光共聚焦顯微鏡（含雙光子升級(jí)）、Illumina MiSeq 測(cè)序儀、Cytek Aurora光譜流式分析儀等多種大型高端儀器，可支撐多樣化的研究方向。本課題組目前主要聚焦黏膜免疫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控機(jī)制研究，并與交大醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院深度合作設(shè)立聯(lián)合培養(yǎng)博士后項(xiàng)目。近5年代表性通訊作者論文包括 Cell Metabolism 2023/ Nature Communications 2022 / Nature 2021 / Cell 2021 / EMBO J 2020 / Cell 2019 / Cell Metabolism 2019。為拓展課題發(fā)展需要，擬招聘研究助理1名、技術(shù)員2名、博士后3-5名。
擬 研 究 課 題
課題組聚焦MAPK和mTOR通路，研究腸道、肺、及皮膚等黏膜免疫器官免疫調(diào)控功能及疾病發(fā)病機(jī)理，探究1）間質(zhì)細(xì)胞－免疫細(xì)胞－微生物的動(dòng)態(tài)互作的細(xì)胞分子機(jī)制與炎癥性腸病（IBD）、腸癌、腸道纖維化的發(fā)生發(fā)展關(guān)系；2）抗呼吸道病毒感染的個(gè)體反應(yīng)差異的調(diào)控機(jī)理；3）ILC、肺泡巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞與肺動(dòng)脈高壓、肺纖維化的致病關(guān)系；4）Sin1-mTOR信號(hào)通路調(diào)控免疫細(xì)胞營養(yǎng)感知和代謝的機(jī)理、功能的維持以及衰老的關(guān)系；5）MEKK2/3-CCM2/CCM2L 復(fù)合體在免疫細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能和調(diào)控的細(xì)胞分子機(jī)理等課題。
研究助理和博士后招聘要求
1. 要求：
1）免疫學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、生物信息學(xué)或醫(yī)學(xué)相關(guān)研究方向。在相關(guān)領(lǐng)域期刊上有第一作者發(fā)表文章；能獨(dú)立開展科研工作，年齡不超過35歲。
2）應(yīng)聘研究助理應(yīng)具有博士學(xué)位以及國內(nèi)外一流研究機(jī)構(gòu)博士后研究經(jīng)歷；擬進(jìn)站博士后以應(yīng)屆博士業(yè)生優(yōu)先，申報(bào)時(shí)須完成博士學(xué)位論文答辯。
3）具有積極向上的工作熱情，優(yōu)秀的學(xué)習(xí)能力，良好的學(xué)術(shù)道德和團(tuán)隊(duì)合作精神。
2. 工作職責(zé)：
完成獨(dú)立課題，協(xié)助PI指導(dǎo)研究生、管理實(shí)驗(yàn)室，參與申請(qǐng)基金等。
技術(shù)員招聘要求
1. 要求：
1）醫(yī)學(xué)、生物等相關(guān)專業(yè)碩士研究生及以上學(xué)歷；雙一流大學(xué)免疫、生命科學(xué)相關(guān)專業(yè)的博士學(xué)位優(yōu)先考慮。、
2）具備獨(dú)立工作和團(tuán)隊(duì)協(xié)作能力，協(xié)助課題組長科研工作，有責(zé)任感和認(rèn)真的工作態(tài)度，有動(dòng)物管理、細(xì)胞測(cè)序?qū)嶒?yàn)經(jīng)驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)室財(cái)務(wù)管理、實(shí)驗(yàn)室試劑采購、實(shí)驗(yàn)室管理經(jīng)驗(yàn)和長期工作計(jì)劃優(yōu)先。
應(yīng)聘材料及聯(lián)系方式
有意者請(qǐng)將個(gè)人簡歷、2-3名推薦人聯(lián)系方式（應(yīng)聘助理研究員和博后需提供）、以及應(yīng)聘者認(rèn)為重要的相關(guān)材料以電子郵件形式發(fā)送至[email protected]，郵件命名的格式：蘇冰課題組+應(yīng)聘崗位+姓名，應(yīng)聘材料將予以嚴(yán)格保密。經(jīng)審核合格的候選者我們將會(huì)郵件通知面試的具體時(shí)間、地點(diǎn)及其他相關(guān)事項(xiàng)。我們將根據(jù)申請(qǐng)者情況，按照上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院和上海市免疫學(xué)研究所有關(guān)人事政策，提供有競(jìng)爭力的薪酬待遇，該廣告長期有效。
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