J AUTOIMMUN｜免疫所李斌課題組及合作團(tuán)隊揭示大麻素2型受體激動劑抑制Th2反應(yīng)治療系統(tǒng)性硬化癥的分子機(jī)制 發(fā)布日期：2024-05-30
SSc是一種難治性自身免疫病，主要表現(xiàn)為微血管損傷,、炎癥以及皮膚和內(nèi)臟器官的進(jìn)行性纖維化[1-2],。研究表明,，T細(xì)胞在SSc的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，尤其是Th2細(xì)胞的失衡被認(rèn)為是導(dǎo)致疾病進(jìn)展的重要因素[3-5],。CB2主要表達(dá)在外周免疫系統(tǒng)中,，它的激活能夠改善多種自身免疫性疾病[6-8]。然而,，CB2的激活對Th2適應(yīng)性免疫以及相關(guān)疾病的調(diào)節(jié)機(jī)制,？作用仍有待進(jìn)一步研究。
本研究中,，研究團(tuán)隊利用CB2高特異性激動劑HU-308,，通過BLM-SSc小鼠模型確認(rèn)了CB2的激活對皮膚和肺纖維化的治療效果，并在CD4+ T細(xì)胞特異性缺失CB2基因的小鼠中誘導(dǎo)該模型,，發(fā)現(xiàn)HU-308的治療效果依賴于CD4+ T細(xì)胞中的CB2受體。BLM-SSc小鼠的肺組織中Th2細(xì)胞比例增加,，而HU-308治療顯著抑制了Th2細(xì)胞的異常升高,，并降低了肺和脾中的IL5和IL13的水平，這表明HU-308通過抑制Th2反應(yīng)緩解SSc,。在體外實驗中,，HU-308顯著抑制了Th2細(xì)胞的分化和相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，RNA-seq測序分析顯示,，HU-308主要影響與細(xì)胞因子相關(guān)的下游信號通路,，尤其是JAK-STAT信號通路。進(jìn)一步研究表明,，HU-308通過促進(jìn)SOCS3蛋白的表達(dá)抑制了IL2下游STAT5的激活,，從而抑制Th2細(xì)胞的分化。
為了繼續(xù)探索CB2特異性激動劑治療SSc的臨床前景,，研究人員分析了80名SSc患者和82名健康對照的外周血單個核細(xì)胞,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比較正常健康人群,，SSc患者中Th2細(xì)胞比例顯著增加,，且與皮膚纖維化mRSS評分成正相關(guān)。此外,，在抗Scl-70抗體陽性的患者中,，Th2細(xì)胞比例更高。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),，SSc患者CD4+ T細(xì)胞中CB2和SOCS3的水平明顯降低,；STAT5a和STAT5b異常升高,。而體外HU-308刺激能夠促進(jìn)SOCS3蛋白水平，并抑制了STAT5的激活,。
綜上,，本研究揭示了CB2特異性激動劑HU-308如何通過促進(jìn)SOCS3蛋白的表達(dá)，有效抑制IL2/STAT5信號通路,，進(jìn)而抑制Th2細(xì)胞的分化與功能,。在系統(tǒng)性硬化癥（SSc）的小鼠模型中，HU-308展現(xiàn)了顯著的CB2依賴性治療效果,。此外,，HU-308在體外實驗中，對SSc患者外周血細(xì)胞的刺激也表現(xiàn)出類似的抑制Th2反應(yīng)的作用,?；谶@些發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊認(rèn)為HU-308有潛力成為治療SSc的新策略,。然而,，為了驗證其有效性和安全性，HU-308仍需經(jīng)過進(jìn)一步的臨床試驗,。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科博士生田娜,、上海市免疫學(xué)研究所及中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院聯(lián)合培養(yǎng)博士后成浩、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科博士生杜宇為本文的共同第一作者,。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所李斌研究員,、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科戴生明主任、暨南大學(xué)生物醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化研究院尹芝南研究員為本文通訊作者,。本研究得到國家科技部重點研發(fā)項目,、國家自然科學(xué)基金等項目資助，依托上海市免疫學(xué)研究所公共平臺,、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院公共技術(shù)平臺等平臺的技術(shù)支持,。本研究還得到了中山大學(xué)腫瘤防治中心周鵬輝研究員、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院趙蔭環(huán)主任,、王蕾主任,；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院呂良敬主任、殷翰林醫(yī)生和上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院曲環(huán)汝主任,、朱竹菁醫(yī)生等合作老師們的大力支持與幫助,。
同年，同樣在系統(tǒng)性硬化癥領(lǐng)域,，李斌課題組與附屬仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕免疫科室呂良敬教授團(tuán)隊聯(lián)合在風(fēng)濕病學(xué)領(lǐng)域頂級雜志Arthritis & Rheumatology在線發(fā)表了題為“Endothelial Response to Type I Interferon Contributes to Vasculopathy and Fibrosis and Predicts Disease Progression of Systemic Sclerosis”的研究論文,。該研究繪制了首個東亞人群系統(tǒng)性硬化癥皮膚單細(xì)胞圖譜，并發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性硬化癥患者皮膚中內(nèi)皮細(xì)胞的I型干擾素應(yīng)答參與了疾病的纖維化和血管病變發(fā)生，并且可以預(yù)測疾病進(jìn)展,。通過對健康對照和系統(tǒng)性硬化癥患者（包括局限型和彌漫型）皮膚進(jìn)行單細(xì)胞測序,，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞的I型干擾素應(yīng)答在皮膚所有的基質(zhì)細(xì)胞中最高，患者內(nèi)皮細(xì)胞的I型干擾素應(yīng)答高于正常人,，且彌漫型高于局限型,；內(nèi)皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化同樣表現(xiàn)出健康對照、局限型,、彌漫型患者的依次升高,。以上發(fā)現(xiàn)在兩個外部數(shù)據(jù)集（北美，以色列）中均得到了驗證,。在仁濟(jì)系統(tǒng)性硬化癥臨床隊列中,，內(nèi)皮細(xì)胞I型干擾素應(yīng)答評分可以預(yù)測疾病未來進(jìn)展，且優(yōu)于傳統(tǒng)的皮膚硬度評分,。根據(jù)內(nèi)皮細(xì)胞I型干擾素應(yīng)答評分對系統(tǒng)性硬化癥患者進(jìn)行危險分層,，不但對臨床結(jié)局預(yù)測和發(fā)病機(jī)制研究有重要意義，也為個體化治療的探索提供了新思路,。該研究提示,，I型干擾素受體拮抗劑在系統(tǒng)性硬化癥中的應(yīng)用值得期待。
文章鏈接：
1.https://authors.elsevier.com/a/1j98u3BwmOdREW
2.https://acrjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.42662
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李斌教授,，二級研究員,、余?（Hè) 學(xué)者、上海交大特聘教授,、國家基金委免疫學(xué)杰青、上海市領(lǐng)軍人才,、上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人,，上海市免疫學(xué)研究所科研副所長&課題組長、上海市歐美同學(xué)會副會長&生物醫(yī)藥分會會長,、中國生物物理學(xué)會感染與免疫分會副會長,、CBIITA聯(lián)盟免疫治療藥物分會主任委員、PENN Medicine China Club 副會長,；European Journal of Immunology執(zhí)行副主編,、CMI編委、JGG 編委等,。
課 題 組 介 紹
李斌教授主要研究方向聚焦在FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及其臨床應(yīng)用,。先后承擔(dān)國家基金委杰出青年基金、重點項目（3項）,、移植免疫專項,、中美及中波國際合作項目等。2009年回國以來，在國際一流學(xué)術(shù)期刊如Immunity,、Nature Immunology,、Nature Communications、PNAS等發(fā)表FOXP3+Treg領(lǐng)域一系列通訊及共同通訊作者論文一百余篇,，H-index: 53,，i10-index: 144。
博士后招聘要求
1,、要求：
1）在國內(nèi)外高?；蜓芯克@得免疫學(xué)、分子生物學(xué),、細(xì)胞生物學(xué),、合成生物學(xué)等相關(guān)專業(yè)博士學(xué)位。應(yīng)屆畢業(yè)生優(yōu)先考慮,。年齡一般不超過35歲,。
2）博士后申請人在國際高水平學(xué)術(shù)期刊上以第一作者/共同第一作者身份發(fā)表學(xué)術(shù)論文，以及在免疫治療,、CAR-T細(xì)胞構(gòu)建,、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析等方向經(jīng)驗豐富者優(yōu)先考慮。
3）具有良好的中英文閱讀和寫作能力,。
4）具有良好的職業(yè)道德和團(tuán)隊協(xié)作精神,，責(zé)任心強(qiáng)，身體健康,。
2. 工作職責(zé)：
完成獨立課題,，協(xié)助PI指導(dǎo)研究生、管理實驗室,，參與申請基金等,。
應(yīng)聘材料及聯(lián)系方式
有意者請將個人簡歷、2-3名推薦人聯(lián)系方式以及應(yīng)聘者認(rèn)為重要的相關(guān)材料以電子郵件形式發(fā)送至binli@shsmu.edu.cn,，郵件命名的格式：李斌課題組+博士后+姓名,，應(yīng)聘材料將予以嚴(yán)格保密。經(jīng)審核合格的候選者我們將會郵件通知面試的具體時間,、地點及其他相關(guān)事項,。我們將根據(jù)申請者情況，按照上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院和上海市免疫學(xué)研究所有關(guān)政策,，提供有競爭力的薪酬待遇,，該廣告長期有效。
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