Science Advances | 上海市免疫學(xué)研究所王靜團(tuán)隊揭示巨噬細(xì)胞的組織硬度感知在肝纖維化中的作用及調(diào)控機(jī)制
發(fā)布日期：2024-06-06
最近研究發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞功能受到組織微環(huán)境中包括機(jī)械力信號等因素的高度調(diào)節(jié)1，2。肝組織硬度的改變是肝纖維化及肝硬化的一個顯著特征，相比健康肝臟，纖維化肝臟中細(xì)胞外基質(zhì)的積累導(dǎo)致肝臟組織硬度數(shù)十倍升高3，由此顯著改變肝臟中細(xì)胞所處環(huán)境的機(jī)械物理特性。但肝纖維化中組織環(huán)境硬度的改變會對固有免疫細(xì)胞功能造成何種影響尚不清楚。
在本研究中，研究人員對公共數(shù)據(jù)庫中人與小鼠測序的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)機(jī)械敏感離子通道受體Piezo1的表達(dá)在纖維化的肝臟中顯著上調(diào)。對肝纖維化小鼠的流式細(xì)胞術(shù)與免疫熒光分析表明，Piezo1在纖維化的肝臟中主要表達(dá)于巨噬細(xì)胞。通過構(gòu)建髓系細(xì)胞特異性敲除Piezo1的小鼠（Piezo1fl/fl Lyz2Cre），研究人員發(fā)現(xiàn)特異性敲除Piezo1導(dǎo)致小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的肝臟炎癥和纖維化，同時伴隨著肝臟中嗜中性粒細(xì)胞的過量積累。對上述現(xiàn)象背后機(jī)制的進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)，這是由于Piezo1的缺失導(dǎo)致巨噬細(xì)胞對凋亡細(xì)胞的清除（胞葬作用）受阻。使用模擬纖維化肝臟硬度的體外培養(yǎng)系統(tǒng)，研究人員發(fā)現(xiàn)Piezo1可介導(dǎo)巨噬細(xì)胞對環(huán)境硬度的感知，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的胞葬作用以清除凋亡的嗜中性粒細(xì)胞與肝細(xì)胞。另一方面，Piezo1也與巨噬細(xì)胞胞葬作用后吞噬溶酶體的酸化密切相關(guān)，并促進(jìn)了巨噬細(xì)胞吞噬凋亡細(xì)胞后的表型轉(zhuǎn)變。
此外，Piezo1的藥理性激活可增加巨噬細(xì)胞的胞葬作用，加速小鼠肝纖維化模型中炎癥和纖維化的消退。綜上所述，本研究揭示了Piezo1介導(dǎo)的機(jī)械力感知對纖維化肝臟中巨噬細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)作用，從組織環(huán)境的機(jī)械力信號角度解析了免疫細(xì)胞的互作機(jī)制，為臨床上治療肝纖維化提供了一個新的思路和有潛力的新靶點。
上海市免疫學(xué)研究所博士研究生王陽、王靳和張甲豪為文章的共同第一作者，上海市免疫學(xué)研究所王靜研究員為文章的通訊作者。本研究得到了國家自然科學(xué)基金面上項目等資助，以及上海市免疫學(xué)研究所顯微成像和流式平臺、上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院實驗動物中心等部門的技術(shù)支持。
文章鏈接：
1. https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adj3289
【參考文獻(xiàn)】
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3. S. Mueller, L. Sandrin, Liver stiffness: a novel parameter for the diagnosis of liver disease. Hepat Med 2, 49-67 (2010).
王靜，研究員，博士生導(dǎo)師，免疫所免微系課題組長。團(tuán)隊善于結(jié)合活體顯微成像、單細(xì)胞多組學(xué)等前沿工具，聚焦中性粒細(xì)胞等髓系細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)的動態(tài)過程與功能調(diào)控機(jī)制的研究。以通訊／第一作者在Nature Immunology（2013）, Cell（2016）, Science（2017），Journal of Clinical Investigation（2021）, Nature Communications（2022, 2023，2024）, Cellular & Molecular Immunology（2024），Science Advances（2024）等國際知名學(xué)術(shù)期刊發(fā)表系列研究論文。入選國家自然科學(xué)基金委優(yōu)秀青年基金、上海高校特聘教授（東方學(xué)者）。目前課題組已經(jīng)在中性粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的動態(tài)及功能方向建立起了一套成熟的實驗體系和高分辨活體顯微成像平臺。依托上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所的優(yōu)勢平臺及附屬醫(yī)院豐富的臨床資源，近期有望發(fā)表一系列的相關(guān)優(yōu)秀成果，急需優(yōu)秀人才加入團(tuán)隊來承擔(dān)重要課題，歡迎有意向的青年才俊加入，課題組將為青年人才的發(fā)展提供最優(yōu)質(zhì)的資源。
博士后招聘要求
1、要求：
1) 獲得（或即將獲得）免疫學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、生物信息學(xué)或醫(yī)學(xué)相關(guān)專業(yè)博士學(xué)位，固有免疫，細(xì)胞生物學(xué)與生物信息等相關(guān)研究背景優(yōu)先；
2) 具有較強(qiáng)的邏輯思維，能夠獨(dú)立設(shè)計和優(yōu)化課題，能夠獨(dú)立完成文章的撰寫等工作；
3) 科學(xué)態(tài)度嚴(yán)謹(jǐn)，思維活躍有好奇心，具有較強(qiáng)的工作責(zé)任心和團(tuán)隊協(xié)作精神；
4) 發(fā)表IF不低于10的論文至少一篇。
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