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最近研究發(fā)現(xiàn)免疫細胞功能受到組織微環(huán)境中包括機械力信號等因素的高度調(diào)節(jié)^1,，2,。肝組織硬度的改變是肝纖維化及肝硬化的一個顯著特征,，相比健康肝臟,，纖維化肝臟中細胞外基質(zhì)的積累導致肝臟組織硬度數(shù)十倍升高³,，由此顯著改變肝臟中細胞所處環(huán)境的機械物理特性,。但肝纖維化中組織環(huán)境硬度的改變會對固有免疫細胞功能造成何種影響尚不清楚,。

在本研究中，研究人員對公共數(shù)據(jù)庫中人與小鼠測序的數(shù)據(jù)進行了分析,，發(fā)現(xiàn)機械敏感離子通道受體Piezo1的表達在纖維化的肝臟中顯著上調(diào)。對肝纖維化小鼠的流式細胞術與免疫熒光分析表明,，Piezo1在纖維化的肝臟中主要表達于巨噬細胞,。通過構建髓系細胞特異性敲除Piezo1的小鼠（Piezo1^fl/fl Lyz2^Cre），研究人員發(fā)現(xiàn)特異性敲除Piezo1導致小鼠表現(xiàn)出更嚴重的肝臟炎癥和纖維化,，同時伴隨著肝臟中嗜中性粒細胞的過量積累,。對上述現(xiàn)象背后機制的進一步探究發(fā)現(xiàn)，這是由于Piezo1的缺失導致巨噬細胞對凋亡細胞的清除（胞葬作用）受阻,。使用模擬纖維化肝臟硬度的體外培養(yǎng)系統(tǒng),，研究人員發(fā)現(xiàn)Piezo1可介導巨噬細胞對環(huán)境硬度的感知，促進巨噬細胞的胞葬作用以清除凋亡的嗜中性粒細胞與肝細胞,。另一方面,，Piezo1也與巨噬細胞胞葬作用后吞噬溶酶體的酸化密切相關,，并促進了巨噬細胞吞噬凋亡細胞后的表型轉(zhuǎn)變。

此外,，Piezo1的藥理性激活可增加巨噬細胞的胞葬作用,，加速小鼠肝纖維化模型中炎癥和纖維化的消退。綜上所述,，本研究揭示了Piezo1介導的機械力感知對纖維化肝臟中巨噬細胞功能的調(diào)節(jié)作用,，從組織環(huán)境的機械力信號角度解析了免疫細胞的互作機制，為臨床上治療肝纖維化提供了一個新的思路和有潛力的新靶點,。

上海市免疫學研究所博士研究生王陽,、王靳和張甲豪為文章的共同第一作者，上海市免疫學研究所王靜研究員為文章的通訊作者,。本研究得到了國家自然科學基金面上項目等資助,，以及上海市免疫學研究所顯微成像和流式平臺、上海交通大學基礎醫(yī)學院實驗動物中心等部門的技術支持,。

文章鏈接：

1. https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adj3289